199871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezaza-purin-nukleozid-származékok előállítására, valamint eljárás az említett vegyületeket tartalmazó vírusellenes szerek előállítására
t HU 199871 B 2 'H-NMR (DMSO-d6): delta» 2,28 (m, 2’Hb), 2,58 (m, 2-H„). 3,57 (m, 5'-H), 3,87 (m, 4’H), 4,40 (m, 3’-H), 5,00 (t, J = 5,4Hz, 5-OH), 5,35 (d, J -4,2Hz, 3’-OH), 6,66 (m, l’-H), 6,72 (d, J - 3,8 Hz, 5-H), 7,99 (d, J » 3,8Hz, 6-H), 8,66 (s,2-H). c) 4-klór-7-(2’-dezoxi-béta-D-eritro-pentofuranozil)-5’-()-(4,4-diinetoxi-tritil)-7H-pirrolo[2,- 3-d|pirimidin 1 g (3,7 mmól) 24b) példában leírtak szerint előállított vegyületet 10 ml vízmentes piridinnel bepárolunk. Az anyagot 20 ml piridiben oldjuk. 2 ml ( 11,7 mmól) Hónig-bázisl és 2 g (5,9 mmól) 4,4’-dimeloxi-lrililkloridot adunk hozzá. Az oldatot három órán ál keverjük szobahőmérsékleten. 80 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát oldat hozzáadása után az oldatot háromszor 100- 100 ml diklónnclánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk. Szűrés után a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk (szilikagélen, elualószerként diklórmetánt és 9:1 arányú diklórmetán — elilaeelál elegyet használva). A főfrakcióból izolált terméket éterben oldjuk és pelroléterrel kicsapjuk. így 1,66 g (78%) sárgás színű, amorf anyagot nyerünk. Elemanalízis a C^HyjNjO^CI (572,1) összegképlet alapján: számított: C: 67,19, M: 5,29, Cl: 6,10, ! I: 7,35%, mért: » ': 67,03, H: 5,47, Cl.: 6,19, N: 7,29%. Vékonyrétegkromatográíia (diklórmetán-acelon9:l arányú rendszerben): Rf= 0,3. UV (metanol): lambdamax= 274 nm (log epszilon = 3,85). ‘H-NMR (DMSO-dA): delta = 2,36 (m, 2*Hh), 2,70 (m, 2’-Ha), 3,72 (s, OCH,), 3,18 (d, J »4.5Hz, 5 -H), 3,99 (m, 4 -H), 4,45 (m, 3-H), 5,42 (d, J -4,6Hz, 3-OH), 6,65 (m, l’-H), 6,69 (d. J = 3,7Hz, 5 H), 7,81 (d, J = 3,7Hz, 6-H ), 8,64 (s, 2-H). d) 4-klór-7-(2’-dezoxi-béta-D-eritro-pentofuranozil)5’-0-(4,4-dimetoxi-tritil)-3’-()-fenoxi-tiokarbonil-7H-pirrolo|2,3-d)pirimidin 1 g ( 1,7 mmól), a 24c) példában leírtak szerint előállított vegyületet oldunk 30 ml vízmentes acetonitrilbcn. 500 mg (4,1 mmól) 4-dimetil-amino-piridint és 4(H) ül (2,9 mmól) fenil-klór-tiokarbonátot adunk hozzá és az oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezután a reakcióé legyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot egy szilikagél oszlopra (3x15 cm, eluálószer diklórmetán) visszük fel. A főfrakcióból 950 mg (75%) színtelen, amorf terméket nyerünk. Elemanalízis a CjvH^ClfyO^ (708,2) öszszegképlet alapján: számított: C: (>6,14, H: 4,84, Cl: 5,01, N: 5,93, S: 4,53%, mért: C: 66,22, H: 4,94, Cl: 5,12, N: 5,93, S: 4,46%. Vékonyrétegkromatográfia (diklórmelán-aceton 95:5 arányú rendszerben): Rf » 0,8. *H-NMR (DMSO-d6): delta» 2,84 (tn, 2’-H„), 3,21 (m, 2’-Ha), 3,37 (m, 5’-H), 4,46 (m, 4’H), 5,92 (m, 3’-H), 6,70 (m, l’-H), 6,76 (d, J « 3,8Hz, 5-H), 7,85 (d, J = 3,8Hz, 6-H), 8,61 (s, 2H). e) 4-klór-7-(2’,3’-didezoxi-béta-D-glicero-pentofuranozil)-5’-()-(4,4’-dimetoxi-tritiI)-7H-pirrolo[2,3-d|pirimidin 8(X) mg (1,1 mmól) 24d) példában leírtak szerint előállított vegyületet és 40 mg (0,2 mmól) 2,2’-azo-bisz(2-melil-propionitril)-t oldunk 40 ml vízmentes toluolban, argon atmoszférában. 600 *d (2,2 mmól) tri-n-butíl-sztannánt adunk hozzá keverés közben és a reakciót 2 órán át folytatjuk 75 °C-on. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen (oszlop, 15x3 cm, eluálószer 95:5 arányú diklórmetán— elilaeelál elegy) kroniatografáljuk. A főfrakcióból 470 mg (75% ) terméket nyerünk. Elemanalízis a C32H30CIN3O4 (556,1) összegképlet alapján: számított: C: 69,12, H: 5,44, Cl: 6,38, N: 7,56%,, mért: C: 69,07, H: 5,53, Cl: 6,33, N: 7,58%. Vékonyrétegkromatográfia (95:5 arányú diklórmetán -acélon rendszerben): Rf= 0,5. UV (metanol): lambdamax= 2,08 (m, 3’-H), 2.10 (m, 2’-H„), 2,43 (m, 2’-Ha), 3,11 (d, J = 4,4Hz, 5’-H), 3,71 (s, OCH3), 4,27 (m, 4’-H), 6,55 (dd, J = 3,6Hz, 1-H), 6,64 (d, J = 3,7Hz, 5- H), 7,83 (d, J = 3,7Hz, 6-H), 8,67 (s, 2-H). f) 4-klór-7-(2’,3’-didezoxi-béta-D-glicero-pentofuranozil)-7H-pirrolo|2,3-d|pirimidin 400 mg (0,7 mmól) 24e) példában leírtak szerint előállított vegyületet oldunk 15 ml 80%-os vizes ecetsavban és szobahőmérsékleten keverjük 30 percen át. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és az ecetsav nyomokat vízzel végzett bepárlással tüntetjük el. A maradékot oszlopkromatografálással (eluálószerként diklórmetánt és 98:2 arányú diklórmetán —metanol elegyet használunk) tisztítjuk. A főfrakcióból nyert 120 mg (67%) terméket etiiacetátból átkristályosítva színtelen, tűs kristályú anyagot kapunk, mely 90 °C-on olvad. Elemanalízis a CjiH^ClNjC^ (253,7) összegképlet alapján: számított: C: 52,08, H: 4,77, Cl: 13,98, N: 16,56%, mért: C: 52,20, H: 4,81, Cl: 14,04, N: 16,54%. Vékonyrétegkromatográfia (95:5 arányú diklórraelán-metanol rendszerben):Rf ■= 0,5. UV (metanol): lambdamax = 274 nm (log epszilon» 3,65). ‘H-NMR (DMSO-d6): delta» 2,04 (m, 3’-H), 2,28 (m, 2’-Hb), 2,46 (m, 2’-HJ, 3,67 (m, 5’-H), 4.11 (m, 4’-H), 4,95 (t, J-5,5Hz, 5’-OH), 6,52 (dd, J = 3,8Hz és 6,9Hz, l’-H), 6,69 (d, J = 3,8Hz, 5-H), 8,01 (d, J » 3,8Hz, 6-H), 8,64 (s, 2-H), g) 7-(2,3’-didezoxi-béta-D-gíicero-pentofuranozil)-7H-pirrolo[2,3-d)pirimidin 200 mg (0,8 mmól) 24f) példában leírtak szerint előállított vegyületet oldunk 20 ml metanolban, mely 0,5 ml (6,6 mmól) tömény vizes ammó-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
