199871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezaza-purin-nukleozid-származékok előállítására, valamint eljárás az említett vegyületeket tartalmazó vírusellenes szerek előállítására
1 HU 199871 B 2 gyületet 10 ml piridinnel szárazra párolunk be. Az anyagot feloldjuk 10 ml száraz piridinben, és hozzáadunk 0,7 ml (4,1 mmól) Hünig-bázist, valamint 690 mg (2,0 mmól) 4,4’-diraetoxi-tritilkloridot Az oldatot 1 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 75 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot, és az elegye» sétszer 75 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felelt szárítjuk. A nátrium-szulfátot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk, A maradékot Kieselgel oszlopra (30x3 cm, eluálószer diklór-metán és diklór-melán/aceton 99:1 arányú elegye) visszük fel. A terméket a főfrakcióból sárga amorf maszsza alakjában nyerjük, amit éterben oldunk és n-hexánnal kicsapjuk. Kitermelés: 740 mg (74%). 'H-NMR (DMSO-d6): delta = 2,39 (m, H- 2’b), 2,64 (m, H-2’a), 3,09 (m, H-5’), 3,72 (s, 20CH3), 3,96 (m, H-4’), 4,42 (m, H-3’), 5,41 (d, J -4,8Hz, 3’-OH), 6,47 (pl, H-l’), 6,65 (d, J «3,5Hz, H -3), 6,76-7,27 (aromás, H), 7,76 (d, J = 3,5Hz, H - 2), 7,89 (s, H-7). ‘\’-NMR (DMSO d6): delta = 40 (C-2\ elnyomják az olószer jelei), 55,1 (20CH3), 63,6 (C-5’)> 70,05 (C-3’), 85,0, 85,5 (C-l’, C-4’, OCDMT), 101,3 (C-3), 106,2 (C-7), 123,2 (C- 3a), 129,1 (C-2), 139,8 (C-6), 140,5 (C-4), 142,3 (C-7a). b) l-(2’-dezoxi-béla-D-erilro-pentofuranozil)-4,0-diklór-5’-O-(4,4’-dimetoxi-tritil)-3’-O-fenoxi-tiokarbonil-lH-pirrolo(3,2-c]piridin 300 mg (0,5 mmól) 20a) példában leírtak szerint előállított vegyületel oldunk 11 ml vízmentes acelonitrilben. 350 mg (2,8 mmól) 4-dimetil-amino-piridint és 150 /d fenil-klór-tiokarbonátot adunk hozzá és az oldatot szobahőmérsékleten keverjük 16 órán át. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot sziiikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként diklórmetánt használunk. A főfrakcióból izolált termék színtelen anyag (310 mg, 84%). 'H-NMR (DMSO-d6): delta- 2,92 (m, H- 2’a, b), 3,35 (m, H-5’), 3,72 (s, 2()CH3) 4,43 (m, H-4’), 5,89 (m, H-3’), 6,61 (pt, H-l’), 6,71 (d, J = 3,5Hz, H-3), 6,81 - 7,52 (aromás H), 7,76 (d, J = 3.5Hz, H-2), 8,01 (s, H-7). nC-NMR (DMSO-d6): delta = 37,0 (C-2’), 55,1 (2()CH3), 63,8 (C-5’), 83,0, 84,2, 85,6, 86,0 (C-r,C-3\ C4’, OCDMT), 101,8 (C-3), 106,3 (C- 7), 123,1 (C-3a), 128,9 (C-2), 140,1 (C-6), 140,6 (C-4), 142,4 (C-7a), 193,8 (C = S). Elemanalízis a C^oH^C^^O^S összegképlet alapján: számított: C: 64,78, H: 4,62, N: 3,77, Cl: 9,55, S: 4,32%, mért: C: 64,66, H: 4,59, N: 3,70, Cl: 9,65, S: 4,40%. c) 4,6-diklór l-(2’,3’-didezoxi-béta-D-glicero-penlofuranozil)-5’-0-(4,4’-dimetoxi-lritil)-lH-pirrolo|3,2-c)piridin 170 mg (0,23 mmól) 20b) példában előállított vegyületet és 15 mg (0,1 mmól) 2,2’-azo-bisz(2- -metil-propionitril)-t argon atmoszférában 10 ml toluolban oldunk keverés közben 140 /il (0,51 mmól) tri-n-bulil-sztaonánt adunk hozzá és 3 órán át keverjük 80 °C-on. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot sziiikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként diklórmetánt használunk. A főfrakcióból 115 mg (85%) terméket nyerünk. 'H-NMR (DMSO-d6): delta« 2,05 (H-3’), 2,50 (H-2’ az oldószer jelei elnyomják), 2,90-3,15 (m, H-5’), 4,25 (m, H-4’), 6,38 (m, H- 1’), 6,63 (d, J = 3,4Hz, H-3), 6,69-7,30 (aromás H), 7,79 (d, J = 3,4Hz, H-2), 7,89 (s, H-7). d) 2,6-diklór-3,7-didezaza-2’,3’-didezoxi-9-béta-D-ribofuranozil-purin A 20c) példában leírtak szerint előállított vegyületből a dimetoxi-tritil-védőcsoportot a 24f) példában ismertetett módszerhez hasonlóan távolítjuk el. e) 6-amino-3,7-didezaza-2’,3’-didezoxi-9-béta-D-ribofuranozil-purin A 20d) példában leírlak szerint előállított vegyületet hidrazinnal kezeljük, majd a 18c) példában leírtakhoz hasonlóan Raney-nikkellel redukáljuk. így az ld) példában említett vegyületet nyerjük. f) 3,7-didezaza-2’,3’-didezoxi-9-béta-D-ribofuranozil-purin A 2öd) példában leírtak szerint előállított vegyületet csontszénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében hidrogénnel a 24g) példában leírtakhoz hasonlóan hidrogénezzük. így a már az la) példában említett vegyületet nyerjük. g) 3,7-didezaza-2’,3’-didezoxi-9-béta-D-ribofuranozil-purin-6-on A 2Üd) példában leírtak szerint előállított vegyületet a 19a) példában említett módszerhez hasonlóan nátriumhidroxid oldattal kezeljük és végül a 19b) pontban leírt módszerhez hasonlóan hidrogénezzük. így a már az le) példában leírt vegyületet nyerjük. 21. példa 6-amino-l-(2’,3’-didezoxi-béta-D-glicero-pentofuranozil)-1 H-pirazolol 3,2-clpiridin Ezt a vegyületet a 17) példában leírt módszerhez hasonlóan 2-amino-(2’-dezoxi-9-béta-D-ribofuranozil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onon keresztül és a 2-amino-(2’-dezoxi-3’-0-metoxi-tiokarbonil-5’-toluoil-riborufanozil)-lH-pirazolo[3,4-d|pirimidin-4-on Barton-deoxigé nézésével állítjuk elő. Elemanalízis aC[oHj3N503 (251,25) összegképlet alapján: számított: C: 47,81, H: 5,22, N: 28,88%, mért: C: 48,01, H: 5,30, N: 27,83%. 13C-NMR (DMSO-dft): delta« 135,1 (C-3), 99,7 (C-3a), 157,9 (C-4), 155,3 (C-6), 154,5 (C- 7a), 83,8 (C-l’), 30,4 (C-2’), 27,3 (C-3’), 81,6 (C- 4’) 64,3 (C-5’). ‘H-NMR: delta« 6,19 (dd, l’-H, J«6,9, 3,5Hz), 2,06 (m, 3’-H). Olvadáspont: 221 °C.. 22. példa 3.7-didezaza-2’-dezoxi-9-béta-D-ribofuranozil-purin (2'-dezoxi-3,7-didezaza-nebularin) A 18b) példában leírtak szerint előállított vegyületet csontszénre felvitt palládium katalizátor 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
