199871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezaza-purin-nukleozid-származékok előállítására, valamint eljárás az említett vegyületeket tartalmazó vírusellenes szerek előállítására
1 HU IW871 B 2 A találmány tárgya eljárás dezaza-purin-nuk- Icozid-származékok előállítására, valamint eljárás a/ említett vegyuleteket tartalmazó vírusellenes szerek előállítására. A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képlett] dczaza-purin-nukleozid-származékok — mely képletben X nitrogénatom vagy metincsoport, W nitrogénatom vagy a C— R4 általános képlett] csoport, melyben R4 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, merkapto-, 1 -4 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoport, R2 azonos R'-gyel, valamint 1—4 szénatomos alkil-tio- vagy di(l — 4 szénatomos alkil)-aminoalkil-csoporttal helyettesített aminocsoportot is jelenthet, R3 jelentése hirogénatom vagy 1-4 szénatomos alkiksoport, R3 hidrogénalom, R() és R7 egyaránt hidrogénatom, vagy az R6 és R7 csoportok egyike halogénatom vagy azidocsoport vagy R6 és R7 csoportok egyike hidroxilcsoportot is jelenthet, ha X jelentése metincsoportot jelent, és ezen kívül R5 és R7 együtt egy további kötést jelenthet a 2’- és 3’-helyzetű szénatomok közölt, és Y hidrogénatom, monofoszfál- vagy trifoszfát-csoport —, valamint a lehetséges tautomerek és sók előállítására. Az R" és R3 szubsztituensek definíciójában a rövidszénláncú alkilcsoportok, egyenesláncúak vagy elágazó láncúak és 1—4 szénatomot tartalmaznak. Az alkilcsoportoknak ez a definíciója érvényes azoknál az alkilcsoportoknál is, melyek a rövidszénláncú alkil-tio- és rövidszénláncú alkoxiesoportok meghatározásánál fordulnak elő. Különösen előnyös a metil- és az etilcsoport. Az R\ R2, R6 és R7 csoportok definíciójában halogénatom alatt a fluor-, klór-, bróm- és jódatom értendő. Az R2 szubsztituens definíciójában előforduló aminocsoport szubsztituált lehet, 1-4, főként 1-3 szénatomos alkilcsoportokkal, mely alkilcsoportok alkil-amino-csoportokkal szubsztituáltak lehetnek. A monofoszfátcsoport a -PO(()H)2, a trifoszfátcsoport a -P305(()H)4 képletű csoport. Lehetséges sókként mindenekelőtt a foszfátcsoportok alkálifém-, alkáli földfém- és ammóniumsói jönnek számításba. Alkálifém-sókként a lítium-, nátrium- ^s káliumsók előnyösek. Alkáli földfémsókként főként a magnézium- és kalciumsók jönnek számításba. Ammóniumsök alatt olyan találmány szerinti sók értendők, melyek ammóniumionl tartalmaznak és az 1 -4 szénatomos alkilcsoportokkal és/vagy araikilcsoportokkal, előnyösen bcnzilcsoportokkal legfeljebb négyszeresen lehetnek szubsztituálva. Ezek a szubsztituensek azonos vagy különböző jelentésűek lehetnek. A foszfátok sóit ismert módon alakíthatjuk szabad savakká. Az (I) általános képletű vegyülelck bázisos csoportokat, főként aminocsoportokat tartalmazhatnak, melyeket megfelelő savakkal savaddíciós sókká alakíthatunk. E célra savakként például a sósav, brómhidrogén, kénsav, foszforsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, tejsav, maleinsav vagy metánszulfonsav jönnek számításba. Az (I) általános képletű vegyülelek újak, és az ismeri rokon vcgyülelekhez hasonlóan állíthatók elő. Különösen célszerű az (I) általános képletű vegyülelek előállítására az az eljárás, melynek során egy (II) általános képletű vegyületet, mely képletben X, W, R1, R2 és R3 a fent megadott jelentésű, (III) általános képletű vegyülettel — ahol R5 az előzőekben megadott jelentésű, R6’, R7 egyaránt hidrogénatom vagy az R6’ és R7, csoportok egyike azidocsoport vagy egy oxigénatomot védő csoporttal védett hidroxilcsoport, R’ egy oxigénatomot védő csoport és Z reakcióképes csoport - (IV) általános képletű vegyülelié - ahol X, W, R1, R2, R3, Rs, R , R7, és R' a fent megadott jelentésű - reagáltatunk és adott esetben a jelenlevő oxigénatomot védő csoportokat hasítjuk, és ezután kívánt esetben egy így keletkezett vegyületet, ahol R6 vagy R7 hidroxilcsoporlot jelent, az 5’-hidroxiI-csoport halogénatommal, cianidcsoporttal vagy azidocsoporttal történő, előzőleg végzett szelektív védése után olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R6 vagy R7 halogénatomot vagy ciano- vagy azidocsoportot jeleni, vagy olyan (I) általános képletű vegyületté dezoxigénezzük, melyben R6 vagy R7 hidrogénatom, és kívánt esetben végül az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben Y hidrogénatom, monovagy trifoszfáttá alakítjuk, és kívánt esetben a keletkezett szabad bázisokat, illetve savakat a megfelelő sókká vagy a keletkezett sókat a megfelelő szabad bázisokká illetve savakká alakítjuk. A (II) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű vegyületekkel különösen előnyösen fázis-transzfer körülmények között reagáltatjuk. A fázis-transzfer katalízis körülményei között a (II) általános képletű bázisokat például 50%-os vizes nátriumhidroxid oldattal a megfelelő anionná alakítjuk. Az így képződött aniont egy fázis-transzfer katalizátorral, például trisz-[2-(2-metoxi-etoxi)-ctil]-aminnal hidrofobizáljuk és a szerves fázisba visszük át, ahol a reakcióképes (III) általános képletű vegyülettel reagál. A (III) általános képletű vegyüietekben reakcióképes Z csoportokként előnyösen a halogéncsoportok és alkoxiesoportok jönnek számításba. Ennél a reakciónál a cukorcsoport hidroxilcsoportjai a szokásos módon, szakemberek számára ismert oxigéncsoportot védő csoporttal, például toluüil-, benzoil- vagy acetilcsoportokkal védettek. Az oxigénatomot védő csoportok a reakció befejeződése után, ismert módon alkálikus körülmények között ismét hasíthatók. Célszerűen 1 mólos metanolos metanolátoldatot használunk. A reakció folyamán célszerűen megfelelő védőcsoportokkal az R1, R2, R3 csoportokat is védjük. Egy további előnyös módszer a (IV) általános képletű vegyülelek előállítására a szilárd-folyé5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
