199871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezaza-purin-nukleozid-származékok előállítására, valamint eljárás az említett vegyületeket tartalmazó vírusellenes szerek előállítására
1 HU 199871 B 2 kony fázistranszfcr eljárás, melynek során szilárd, poralakú kálium-hidroxidot, kriptandokat, valamint (II) és (III) általános képletű vegyületekct használunk aprotikus oldószerben. Az olyan (I) általános képletű vegyületekel, amelyekben R° vagy R7 halogénalomot vagy azidocsoportot jelent, előnyösen úgy állítjuk elő, hogy olyan (1) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R6 vagy R7 hidroxilcsoport. Az S’-hidroxil-csoportot először szelektíven védjük. Ehhez is a szakemberek számára ismeri eljárások állnak rendelkezésre. A nukleotid-kémiában például a 4,4’dimetoxi-trifenil-metil-csoport váll be. Ezt utólagos reakcióval ismételten, könnyen, enyhén savas körülmények között lehasíthatjuk, míg a szintén savra érzékeny glikozidos kötés ilyen reakciókörülmények közölt nem hidrolizálódik. A védendő nukleozidnak az 5’hidroxil-csoport védésére szolgáló, oxigénatomot védő reagenssel történő reakcióját megfelelő szerves oldószerben, célszerűen vízmentes piridinbcn, az oxigénatomot védő reagens csekély feleslegének, valamim adott esetben megfelelő segéd-bázis, például N-etil-diizopropil-amin jelenlétében végezzük. Az ílymódon végzett (I) általános képletű vegyüleiet halogeniddel, célszerűen egy alkáli-aziddal általánosan ismert módon reagáítatjuk A 3’-helyzelű szénatomnál lévő hidroxilcsoportot emellett nukleofil reakcióval halogenid- illetve azidocsoporttal szubsztituálhatjuk. Az olyan (1) általános képletű vegyületekel, amelyekben Rö vagy R7 hidroxilcsoportot jelent, az S’-helyzetű hidroxilcsoport előzőekben ismertetett módon történő védése után, ismert módszerekkel dezoxigénezhetjük, így olyan (I) általános képletű vegyüleiekhez jutunk, melyekben R6 és R7 hidrogénatom. Ezt a reakciót úgy végezzük, hogy az olyan (I) általános képletű vegyületet, melyben Rfi vagy R7 hidroxilcsoportot jelent és az 5’-helyzetű hidroxilcsoport az előzőekben leírt módon védett és a további jelenlevő funkcionális csoportok szintén védetlek, először 3’-O-tiokarbonil-származékká alakítjuk, melyet azután tributil ónhidriddel radikális módon redukálunk. A 2’-dczoxi-nuk!eozidok ilyen módon történő 2’,3’-dezoxi-nukleozidokká történő dezoxidálása a szakemberek számára ismert. Különösen előnyösnek bizonyult a Barton-dezoxigénezési módszer |J. Chem. Soc., Perkin Transz. 1 (1975) 1574 j. Az Y csoportként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyülclekbe a foszfátcsoportokat az ismert módon vezetjük be. A monofoszfátokat például úgy nyerjük, hogy olyan (I) általános képletű vegyületekel, amelyekben Y hidrogénatomot jelent, foszforoxikloriddal trimctilfoszfátban loszforilezzük. Az ilyen módon nyert trietil-ammóniumsökat ismert módszerek szerint más sókká alakíthatjuk át. A di- illetve Irifoszfátokat ismert módszerekkel, előnyösen a monofoszfátokat o••foszfátokkal, illetve pirofoszfátokkal reagállatva állíthatjuk elő. Ezek különböző sói szintén ismert módszerekkel állíthatók elő. A (II) általános képletű vegyületek ismertek vagy az ismert vegyüleiekhez hasonlóan állíthatók elő. Ilyen jellegű előállítási eljárásokat például a következő helyeken írnak le: Chemische Berichte UÜ (1977) 1462; J. Chem. Soc. 1960, 131, illetve Tetrahedron Letters 21 (1980) 3135. A (III) általános képletű vegyületek részben szintén ismertek. Az eddig még nem ismert vegyieteket a Úriakhoz teljesen hasonlóan állíthatjuk elő. Egy ilyen vegyület előállítását például a Chem. Bér. 93 (1960) 2777, illetve a Synthesis 1984,961 helyeken mulatják be. A találmány szerinti új vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek elsősorban a reverz transzkriptáz enzim gátlása révén gátolják a retrovírusok szaporodását, azaz a találmány szerinti vegyületek elsősorban citosztatikus, valamint vírusellenes tulajdonságúnk. A nukleinsavak építőelemei glikozid-komponensként vagy a béla-D-ribofuranozil-csoportot vagy annak 2’-dezoxi-származékál tartalmazzák. Ezen aglikon-csoportok mellett a nukleozid-antibiotikumokban módosított D-ribofuranozilszármazékokal is találtak. így például a kordicepin, mely a Cordyceps militaris lenyészlevéből izolálható, a kordicepóz monoszaharidot tartalmazza. A ribonukleozid 2’-, illetve 3’-dezoxiszámazéka mellett szintetikusan is előállítottak 2’,3’ didezoxi-nukleozidokat. Ezek vírusellenes hatásúak és speciálisan a reverz transzkriptáz enzim gátlása következtében gátolják a retrovírusok szaporodását (Proc. Natl. Acad. Sei. USA 83 (1986) 1911, illetve Nature 325 (1987) 773). Különösen fontos terápiás jelentősége van a HIV-vírussal szemben mutatott gátló hatásnak, mely vírus az AIDS kórokozója. E vegyületek hátránya azonban, hogy egyben a celluláris DNS-polimerázt is gátolják, így citotoxikus hatásúak. Ezen kívül különböző celluláris enzimeket deaktiválhatnak. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek a fenti hátrányokkal nem rendelkeznek, azaz vírusellenes hatásúak, citotoxikus hatás nélkül. Az (1) általános képletű, találmány szerinti vegyületek előnyösen alkalmazhatók a Sanger-módszerével végzett DNS-szekvenciálásra. A d((i-C)-dus DNS fragmensek szekvenciálása különösen nehéz, a szekunder szerkezetek képződése következtében, melyek a d(G— C)-kapcsolási tartományban sávkompresszióhoz vezetnek. Ennek oka a guanozin-molekulák Hoogstecn-bázispár-képzésében keresendő. A 2’-dezoxi-guanozin-trifoszfátnak az R6 helyén hidroxiesoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületekkel történő helyettesítésével a sávkompresszió jelentős mértékben kiküszöbölhető. Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek, melyekben R6 és R7 hidrogénatom, a Sanger-féle DNS-szekvenciálás során az ismert 2',3’ didezoxi-vegyületek helyett lánc-terminátorként alkalmazhatók. A nukleinsavak, melyek alkotórészként egy vagy több, (1) általános képletű vegyületet tartal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
