199870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes hatású purin-arabinozid származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199870 B 2 hűtjük jégfürdővel és 0,20 ml (1,5 mmól) fenil-acetil-kloridot adunk hozzá. Egy órán keresztül 3 #C-on kevertetjük, majd -15 °C-ra hűtjük az oldatot és így tartjuk 40 órán keresztül. A reakciót végül 3 ml 5%-os NaHC03-tal befagyasztjuk, a reakcióelegyet 10 ml-re koncentráljuk, majd néhányszor etanol hozzáadásával lepároljuk az oldószert. A maradékot C^CU/MeOH 15:1 arányú keverékével felvesszük és szilikagél-gyorskromatografáló oszlopra visszük (25 g, 2,5x15 cm). Először 500 ml azonos oldószerrel, majd 500 ml C^Clj/metanol 10:1 arányú keverékével eluálunk. Az Rf= 0,38-cal rendelkező frakciókat (szilikagélen 10:1 arányú C^Clymetanol keverékkel) egyesítve 0,128 g nyersterméket kapunk. Ez azonban egy magasabb Rf-értékű anyaggal szennyezve van. A terméket preparatív rétegkromatográfiával továbbtisztítjuk, CHiCU/MeOH 10:1 arányú keverékét, majd egy második lemezen aceton/CHjCU 1:1 arányú keverékét alkalmazzuk. így 0,102 g kívánt terméket kapunk fehér hab formájában. Olvadáspont: 74 - 75 °C. Elemanalízis a C]gH2oN4ü6 x 0,1 H20 összegképletre: számítolt: C: 56,74, H: 5,06, N: 13,93%, talált: C: 56,74, H: 5,11, N: 13,90%. Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel. 16. példa 6-Metoxi-9-(5-Q-fenil-oxi-acetil-/?-D-arabino-furanozil)-9H-purin előállítása 0,322 g (1,14 mmól) 3. példában előállított 9- -/3-D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purint 25 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk és hozzáadunk 5 ml vízmentes piridint. Az oldatot jégfürdő segítségével 3 °C-ra hűljük és 0,24 ml (1,7 mmól) fenoxi-acetil-kloridot adunk hozzá. Két órán keresztül 3 °C-on kevertetjük a reakcióelegyet, majd a reakciót 2 ml 5%-os nátriumhidrogén-karbonáttal befagyasztjuk. A reakcióelegyet ekkor 10 ml-re töményítjük és néhányszor etanol hozzáadásával lepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (25 g, 2,5x15 cm). Oldószerként CHjCl^metanol 15:1 arányú keverékét használjuk. Először 400 ml ilyen oldószerrel eluálunk, majd 500 ml C^CU/metanol 10:1 arányú keverékével, végül 300 ml CHiC^/metanol 9:1 arányú keverékével, ílymódon 0,213 g nyersterméket kapunk. Metanolból történő átkristályosítás után 0,101 g (20%) fehér kristályt kapunk. Olvadáspont: 193- -195 °C. Elemanalízis a C19H20N4O7 x 0,05H2O öszszegképletre: számított: C: 54,69, H: 4,85, N: 13,43%, talált: C: 54,69, H: 4,89, N: 13,40%. Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel. 17, példa 6-Meloxi-9-(5-Q-metoxi-acetil-/?-D-arabino-furanozil)-9H-purin előállítása 0,300 g (1,06 mmól) 3. példában előállított 9- -(<-D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purint 25 10 ml acetonitrilben szuszpendálunk és hozzáadunk 5 ml vízmentes piridint. Az oldatot —3 °C-ra hűtjük jég/sófürdő segítségével, majd hozzáadunk 0,10 ml (1,1 mmól) metoxi-acetil-kloridot. A reakcióelegyet 2 órán keresztül jég/sófürdőn kevertetjük, majd 2 ml 5%-os NaHC03-mal leállítjuk. Ekkor 10 ml-re sűrítjük, majd néhány adag alkohol hozzáadásával lepároljuk. A maradékot szilikagéles gyorskromatográfiás oszlopon (25 g, 2,5x15 xm) tisztítjuk CH2Cl2/MeOH 10:1 arányú keverékében. Az eluálást először 500 ml ilyen oldószerrel, majd 300 ml CH2Cl2/MeOH 9:0 arányú keverékével végezzük. 0,086 g nyersterméket kapunk, amelyet metanol és víz keverékéből átkristályosítunk, így 0,035 g (9,3%) fehér kristályt kapunk. Olvadáspont: 137 —139 °C. Elemanalízis a Cj4H18N407 x 0,5H2O összegképletre: számított: C: 46,28, H: 5,27, N: 15,42%, talált: C: 46,33, H: 5,27, N: 15,37%. Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel. 18. példa 9-f5-Q-(4-Nitro-benzoil)-/?-D-arabino-furanozil]-6-metoxi-9H-purin előállítása 0,283 g (1,0 mmól) 3. példában előállított 9-ß-D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purint 10 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk és 2,3 ml piridint adunk hozzá az oldódás teljessé tételére, majd 0,205 g (1,1 mmól) 4-nitro-benzoil-kloridot adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 24 órán keresztül argonatmoszférában, majd 5 ml izopropanol hozzáadásával a reakciót befagyasztjuk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk és kétszer 10 ml etanollal együttes lepárlást végzünk. A maradékot ekkor gyorskromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen (25,0 g, 2,5x15 cm). Az eluálószert kloroformról fokozatosan kloroform/aceton 1:1 arányú keverékére cseréljük. Azokat a frakciókat, amelyek olyan terméket tartalmaznak, amely Rp értéke 0,37 (szilikagélen, kloroform/aceton 1:1 arányú keverékével) egyesítjük és így 105 mg kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 202-203 °C. Elemanalízis a CjgHpNsOg összegképletre: számított: C: 50,12, H: 3,97, N: 16,24%, talált: C: 50,21, H: 4,02, N: 16,16%. Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel. 19. példa 6-Metoxi-9-(5-Q-pentanoil-fl-D-arabino-furanozil)-9H-purin előállítása 0,852 g (3,01 mmól) 3. példában előállított 9- -/3-D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purint 75 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk és 15 ml vízmentes piridint adunk hozzá. Az oldatot jeges vízzel lehűtjük és 0,4 ml (3,31 mmól) pentanoil-kloridot adunk hozzá. A reakciót 2 óra múlva 3 ml metanollal befagyasztjuk és az oldószert lepároljuk, átlátszó viszkózus olajat kapunk. A maradékot gyorskromatográfiásan tisz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
