199870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes hatású purin-arabinozid származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199870 B 2 tíljuk szilikagélen, az oldószert lépcsőzetesen kloroformról kloroform/metil-alkohol 9:1 arányú keverékére változtatjuk. ílymódon 330 rag terméket kapunk, amely a megfelelő 2’-észterrel (lásd a 28, példát) és egy ismeretlen kisebb Rr értékű termékkel szennyezve van. A maradékot tovább tisztítjuk reverz fázisú preparatív nagynyomású oszlopkromatográfiával (Alltech C18, 10 mmx25 cm, 10 mikronos részecskeméret, 70% víz, 30% CH3CN keveréke 4,0 ml/perc) úgy, hogy ugyanebben az oldószerben egy 10 mg/ml koncentrációjú oldatot készítünk 1,0 ml injektálási térfogattal. A maradékot acetonnal lepároljuk és így 260 mg fehér habszerű anyagot kapunk. Kitermelés: 24%. Olvadáspont: 85-95 °C. Elemanalízis a C16H22N406 X 0,05(CH3)2CO x0,55H2O összegképletre: számított: C: 51,16, H: 6,22, N: 14,78%, talált: C: 50,98, H: 6,03, N: 14,63%. Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel. 20. példa 9-í5-0-(4-Amino-benzoil-/?-D-rabino-furanozil)l-6-metoxi-9H-purin előállítása 0,350 g (0,81 mmól) 22. példában előállított 9- -(5-0-(4-nitro-benzoií-/?-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-purint 100 ml etanolban szuszpendálunk és 0,100 g 10%-os szénre vitt palládiumot adunk hozzá. A rendszert felváltva evakuáljuk és hidrogénnel töltjük meg a reakcióelcgyet egy Parr készüléken 50 psi mellett 3 órán keresztül rázzuk. Ekkor a reakcióelegyet cellit-szűrőn szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A lepárlás utáni maradékot metanolban szuszpendáljuk, majd szűrjük, a kívánt vegyületet fehér szilá.d anyagként kapjuk (0,285 g, kitermelés: 88%). Olvadáspont: 198 —200 °C. Elemanalízis a CigHjgNsOé x 0,3H2O összegképletre: számított: C: 53,15, H: 4,86, N: 17,22%, talált: C: 52,96, H: 4,64, N: 17,07%. Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel. 21. példa 6-Metoxi-9-(5-O-propionil-0-D-arabino-furanozil)-9H-purin előállítása 0,847 g (3,0 mmól) 3. példában előállított 9-ß-D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purint 30 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk és 9 ml piridint adunk hozzá az oldódás teljessé tétele érdekében. Ekkor a reakcióelegyet 5 °C-ra hűtjük és 0,305 g (3,3 mmól) propionil-kloridot adunk hozzá, majd egy éjszakán át kevertetjük argonatmoszférában, miközben 13 °C-ra melegszik. 5 ml izopropanollal befagyasztjuk a reakciót és az oldószert lepároljuk. Ezután kétszer 10 ml etanollal végezzük a lepárlást, a maradékót gyorskromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen (25,0 g, 2,5x15 cm). Az oldószert kloroformról lépcsőzetesen kloroform/aceton 1:1 arányú keverékével cseréljük. Azokat a frakciókat, amelyek olyan termékeket tartalmaznak, amelyek Rpértéke 0,38 (szilikagélen, CHClyaceton 1:1 arányú keverékében), egyesítjük és az anyagot tovább tisztítjuk közepes nyomású kromatográfiával szilikagélen (tandem oszlopok, 1,5x25 cm és 1,5x100 cm). Oldószer: CHCl^aceton 3:1 arányú keveréke. ílymódon 0,114 g kívánt terméket kapunk, mely fehér szilárd anyag. Olvadáspont: 62- -64 °C. Elemanalízis a C14H18N406 x 0,5CH3OH öszszegképlelre: számított: C: 50,68, H: 5,76, N: 15,25%, talált: C: 50,72, H: 5,80, N: 15,28%. Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel. 22. példa 9-(5-Q-Butanoil-/7-D-arabino-furanozil)-9H-purin előállítása 0,874 g (3,0 mmól) 3. példában előállított 9-ß-D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purint 30 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk és 9 ml piridint adunk hozzá az oldódás teljessé tétele érdekében. A reakcióelegyet 5 °C-ra hűtjük és 0,352 (3,3 mmól) butiril-kloridot adunk hozzá, majd egy éjszakán át kevertetjük argonatmoszférában, miközben 13 °C-ra melegszik. 5 ml izopropanollal a reakciót befagyasztjuk, majd a maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (25 g, 2,5 x 15 cm). Az oldószert kloroformról lépcsőzetesen kloroform/aceton 1:1 arányú keverékére változtatjuk. Azokat a frakciókat, amelyek az Rf= 0,38 értékkel rendelkező termékeket tartalmazzák (szilikagélen, kloroform/aceton 1:1 arányú keverékében) egyesítjük. Az anyagot ezután tovább tisztítjuk közepes nyomású kromatográfiával szilikagélen (tandem oszlopok, 1,5x25 cm és 1,5x100 cm, kloroform/aceton 2:1 arányú keveréke). így 267 mg kívánt anyagot kapunk, amely fehér szilárd anyag. Olvadáspont: 108-110 °C. Elemanalízis a C35H2qN406 összegképletre: számított: C: 51,13, H: 5,72, N: 15,90%, talált: C: 51,21, H: 5,73, N: 15,81% Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel. 23. példa 9-|5-Q-(2.2-Dimetil-propionil)-ff-D-arabino-furanozill-6-metoxi-9H-purin előállítása 0,850 g (3,01 mmól) 3. példában előállított 9* -0-D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purint 75 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk és 15 ml vízmentes piridint adunk hozzá. Az oldatot 3 °C-ra hűtjük jégfürdő segítségével és 0,41 ml (3,3 mmól) 2,2-dimetil-propionil-kloridot adunk hozzá. 3 °C-on 6 órán keresztül kevertetjük a reakcióelegyet, majd a reakciót 2 ml metilalkoholla! befagyasztjuk és 10 ml-re besűrítjük az elegyet. Ezután néhányszor etanol hozzáadásával le pároljuk. A maradékot szilikagéles gyorskromatográfiás oszlopra visszük (20 g, 2,5x12 cm). Az oldószer CH2Cl2/MeOH 10:1 arányú keveréke. 300 ml ilyen oldószerrel való eluálás révén 0,464 g kiindulási anyagot és 0,553 g nyersterméket kapunk. Ezt tovább tisztítjuk gyorskro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
