199870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes hatású purin-arabinozid származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199870 B 2 11. példa ö-Meloxi-9-(5-0-metil-szulfonil-;3-D-arabino-furanozil)-9H-purin előállítása 0,600 g (2,13 mmól) 3. példában előállított 9- -/3-D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purint 40 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk és 8 ml vízmentes piridint adunk hozzá. A lombikot — 3 “C-ra hűljük só/jégfürdő segítségével és 0,16 ml (2,13 mmól) metán-szulfonil-kloridot adunk hozzá. 25 perc múlva a reakciót 3 ml vízzel befagyasztjuk és a reakcióelegyet 10 ml-re sűrítjük. Ezután néhány adag etanollal együttesen bepároljuk, miközben a hőmérsékletet végig 38 °C alatt tartjuk. A maradék piridint vákuumszivatytyúval távolítjuk el. A maradékot szilikagélgyorskromatografáló oszlopra visszük (25 g, 2,5x15 cm), amely CH2Cl2/MeOH 15:1 arányú keverékével van egyensúlyban. Az oszlopot először 150 ml ilyen oldószerrel, majd 450 ml CH2Cl2/MeOH 10:1 arányú keverékével eluáljuk. Azokat a frakciókat, amelyek egy Rf = 0,34- es anyagot tartalmaznak (szilikagélen CH2CI2/MeOH 10:1-ben) egyesítjük és így 0,448 g kívánt terméket kapunk fehér hab formájában. Kitermelés: az elméleti 57%-a. Olvadáspont: 177-181 °C (bomlik). Elemanalízis a Ci2H16N407S x 0,5H2O öszszegképletre: számított: C: 39,02, H: 4,64, N: 15,17%, talált: C: 39,02, H: 4,66, N: 15,08%. Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel. 12. példa 9-(5-Q-(4-Metil-benzoil)-/?-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-purin előállítása 0,283 g (1,0 mmól) 3. példában előállított 9-/3- -D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purint 10 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk, és 2,3 ml piridint adunk hozzá az oldódás teljessé tétele érdekében. Ezután 0,170 g (1,1 mmól) 4-metil-benzoil-kloridot adunk az elegyhez, majd szobahőmérsékleten argon atmoszférában 24 órán keresztül kevertetjük. Végül 5 ml izopropanol hozzáadásával a reakciót befagyasztjuk és az elegyet szárazra pároljuk. Ezután kétszer 10 ml etanollal együttesen le pároljuk. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk, szilikagélen (25,0 g, 2,5x15 cm). Az eluálószert kloroformról lépcsőzetesen kloroform/aceton 1:1 arányú keverékével váltjuk fel. Azokat a termékeket, amelyek szilikagélen kromatografálva kloroform/aceton 1:1 arányú keverékével Rf = 0,41-es értékkel rendelkeznek, egyesítjük és így 132 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 127-128 °C. Elemanalízis a Ci9H20N4O6 x 0,5H2O öszszegképletre: számított: C: 55,74, H: 5,17, N: 13,69%, talált: C: 55,48, H: 5,36, N: 13,64%. Az-NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel. 13. példa 9-(5-Q-(4-K16r-benzoil)-/3-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-purin előállítása 0,283 g (1,00 mmól) 3. példában előállított 9- -/3-D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purint 10 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk és az oldódás teljessé tételére 2,3 ml piridint adunk hozzá. Ezután 0,193 g (1,1 mmól) 4-klór-benzoil-kloridot adunk az elegyhez, majd szobahőmérsékleten kevertetjük 24 órán Keresztül argonatmoszférában. Végül 5 ml izopropanol hozzáadásával a reakciót befagyasztjuk és a reakcióelegyet szárazra pároljuk. Ezután kétszer 10 ml etanol hozzáadásával együttesen lepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk, szilikagélen (25,0 g, 2,5x15 cm). Az eluálószert lépcsőzetesen kloroform/aceton 1:1 arányú keverékével váltjuk fel. Azokat a frakciókat, amelyek szilikagélen kromatografálva kloroform/aceton 1:1 arányú keverékével 0,37 Rf-értékűek, egyesítjük, és így 105 mg kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 122- 124 °C. Elemanalízis a C^HfyCl^Oö x 0,5H2O ősz<i7píxkpnlpí rp* számított: C: 50,30, H: 4,22, N: 23,04%, talált: C: 50,20, N: 4,28, N: 12,94%. Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel. 14. példa 9-(5-0-(4-Metoxi-benzoil)-/?-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-purin előállítása 0,283 g (1,0 mmól) 3. példában előállított 9-/3- -D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purint 10,0 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk és az oldódás teljessé tétele érdekében 2,3 ml piridint adunk hozzá. Ezután 1,1 mmól 4-metoxibenzoil-kloridot adunk az elegyhez és azt szobahőmérsékleten 24 órán keresztül argonatmoszférában kevertetjük. Végül a reakciót 5 ml izopropanol hozzáadásával befagyasztjuk és a reakcióelegyet szárazra pároljuk. Ezután kétszer 10 ml etanol hozzáadásával együttesen lepároljuk, a maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk szilikagélen (25,0 g, 2,5x15 cm). Az eluálószert kloroformról lépcsőzetesen kloroform/aceton 1:1 arányú keverékével váltjuk fel. Az olyan terméket tartalmazó frakciókat, amelynek Rpértéke 0,30 (szilikagélen, kloroform/aceton 1:1 arányú keverékével), egyesítjük és így 110 mg kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 195 — 197 °C. Elemanlízis a Cf9H2N407 x 0,25H2O összegképletre: számított: C: 54,22, H: 4,91, N: 13,31%, talált: C: 54,22, H: 4,94, N: 13,30%. Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel. 15. példa 6-Metoxi-9-(5-Q-fenil-acetil-/3-D-arabino-furanozil)-9H-purin előállítása 0,300 g (1,06 mmól) 3. példában előállított 9- -/3-D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purint 25 ml acetonitrilben szuszpendálunk és 5 ml vízmentes piridint adunk hozzá. Az elegyet 3 °C-ra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
