199870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes hatású purin-arabinozid származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199870 B 2 •C-on 4 órán keresztül melegítjük azt. A reakciót akkor 2 ml víz hozzáadásával befagyasztjuk és az oldószert lepároljuk. Átlátszó olajat kapunk. A maradékot gyorskromatográfíával szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként először kloroformot, majd lépcsőzetesen váltva kloroform/metil-alkohol 9:1 arányú keverékét alkalmazzuk. Az Rf = 0,54 értékkel rendelkező terméket tartalmazó frakciókat (szilikagélen kloroform/metil-alkohol 20:1 arányú keverékével) preparatív rétegkromatográfiával tovább tisztítjuk szilikagélen kloroform/metil-alkohol 9:1 arányú keverékével, ílymódon 90,0 mg 2’-észtert kapunk, amely átlátszó üvegszerű anyag. Elemanalízis a C15H20N4O6 x 0,lC3H6O összegképletre: számított: C: 51,31, H: 5,80, N: 15,64%, talált: C: 51,41, H: 5,81, N: 15,72%. Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel. 31. példa 9-(3-Q-Benzoil-^-D-arabÍRO-furanozil)-6- -metoxi-9H-purin előállítása 0,264 g (1,0 mmól) 9-(2,3-anhidro-/?-D-lixofuranozil)-6-metoxi-9H-purint (előállítását lásd a 32. példánál) 20 ml vízmentes etanolban oldunk, reflux hőmérsékletre melegítjük és 0,209 g (1,5 mmól) ammónium-benzoátot adagolunk hozzá argon atmoszférában. További 1,5 mmól ammónium-benzoátot adunk a reakcióelegyhez 24 óra, illetve 35 óra elteltével. A reakciót 48 órán keresztül reflux hőmérsékleten folytatjuk, majd a reakcióelegyel szárazra pároljuk. A desztillációs maradékot gyorskromatográfíával tisztítjuk, szilikagélen (25,0 g, 2,5x15 cm). Oldószerként kloroform/aceton 3:1 arányú keverékét alkalmazzuk. Az Rf= 0,52 (szilikagélen, kloroform/aceton 1:1 arányú keverékével) értékű terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és így 138 mg kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 180-182 °C. Elemanalízis a összegképletre: számított: C: 55,96, H: 4,70, N: 14,50%, talált: C: 55,90, H: 4,71, N: 14,44%. Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel. 32 32, példa 9-(2,3-Anhidro-0-D-lixofuranozil)-6-metoxi-purin előállítása 5,902 g (22,5 mmól) trifenil-foszfint 138 ml 1,4-dioxánban oldunk és az oldatot 70 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyhez hozzáadunk 4,234 g (15,0 mmól) 3. példában előállított 9-(0-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-purint, majd 10 percig kevertetjük és ekkor 3,919 g (22,5 mmól) dietil-azo-dikarboxilát 50 ml 1,4-dioxánnal készített oldatát adagoljuk cseppenként 10 perc alatt. A reakcióelegyet 70 °C-on 1 órán keresztül kevertetjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, az oldószert lepároljuk és így sűrű barna olajat kapunk. A terméket gyorskromatográfíával szilikagélen-tisztítjuk (1,88,0 g, 5x21 cm). Eluálószerként 3,6 liter kloroform/aceton 5:1 arányú keverékét és 2,0 liter kloroform/aceton 3:1 arányú keverékét alkalmazzuk. Azokat a frakciókat, amelyek Rf = 0,24 értékű terméket tartalmaznak (szilikagélen kloroform/aceton 1:1 arányú keverékével) egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot gyorskromatográfíával tovább tisztítjuk. Szilikagélen (250 g, 5x28 cm) eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk. ílymódon 2,452 g kívánt terméket kapunk fehér habszerű anyag formájában. Kitermelés: 62%. Olvadáspont 144-145 °C. Elemanalízis a C1iH12N407 x 0,25 C3H60 x 0.0CHC13 összegképletre: számított: C: 49,78, H: 4,80, N: 19,68%, talált: C: 49.80, H: 4,95, N: 19,84%. Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel. 33. példa 6-Metoxi-9-l(2-Q-(4-metoxi-benzoil))-/?-D-arabino-furanozill-9H-purin előállítása 0,86 g (1,3 mmól) 6-metoxi-9-[2-(4-metoxi-benzoil)-3,5-0-(l,l,3,3-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-/?-D-arabino-furanozil]-9H-purint (előállítását lásd a 43. példában) 40 ml tetrahidrofuránban oldunk és 1 ml vizet adunk hozzá. Az oldatot 3 °C-ra hűtjük és 6,3 ml tetrahidrofuránnal készített 1 mólos tetrabutil-ammónium-fluorid oldatot adunk hozzá. 30 perccel később újabb 5 ml vizet adunk az oldathoz és a reakcióelegyet felére pároljuk. Ezután közvetlenül gyorskromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen (25 g, 2,5x15 cm, oldószer: CH2CI2). Az oszlopot először 200 ml C^C^-vel, majd 400 ml C^CU/MeOH 20:1 arányú keverékével eluáljuk és egyesítjük azokat a frakciókat, amelyek az Rf= 0,20 értékkel rendelkező terméket tartalmazzák (szilikagélen C^C^/MeOH 20:1 arányú keverékével). ílymódon 0,570 g fehér habot kapunk. A végső tisztítást szilikagéles gyorskromatográfiás oszlopon végezzük (5x15 cm), amelyben az oldószer kloroform. Az eluálást először kloroformmal, majd lépcsőzetesen váltva acetonnal végezzük. ílymódon 0,325 g fehér habot kapunk. Kitermelés: 60%. Olvadáspont: 71- — 75 °C. Elemanalízis a C19H20N4O7 x 0,3CHCl3 x 0,25 C3H60 összegképletre: számított: C: 51,60, H: 4,71, N: 12,00%, talált: C: 51,56, H: 4,70, N: 11:95%. Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel. 34. példa 6-Metoxi-9-l(3-Q-4-metil-benzoil)-fl-D-arabino-furanozill-9H-purin előállítása 0,85 g (1,3 mmól) 6-metoxi-9-[2-(4-metil-benzoil)-3,5-0-( 1,1,3,3-tetrapropil-disziloxán-1,3- -diil)-0:D-arabino-furanozil]-9H-purint (előállítását lásd a 38. példában) 40 ml tetrahidrofuránban oldunk és 1 ml vizet adunk hozzá. Az oldatot 3 °C-ra hűtjük és 5 ml tetrahidrofuránnal készített 1 mólos tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk hozzá. 30 perccel később újabb 5 ml vizet adunk az elegyhez és a reakcióelegyet fél térfo5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
