199870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes hatású purin-arabinozid származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199870 B 2 gatúra sűrítjük. Ezután közvetlenül szilikagéles gyorskromatográfiával tisztítjuk (20 g, 2(5x12 cm, az oldószer CH2CI2). Az oszlopot először 200 ml CH2Cl2-vel, majd 400 ml CH2Cl2/MeOH 20:1 arányú keverékével) egyesítjük. A nyersterméket egy második szilikagéles gyorskromatográfiás oszlopra visszük (25 g, 2,5x18 cm), amelyen az oldószer aceton/CH2Cl2 1:1 arányú keveréke. Eluálószerként is azt az oldószert alkalmazzuk és így 0,633 g terméket kapunk, amelyet preparatív rétegkromatográfiával tisztítunk tovább (szilikagél, aceton/CH2Cl2 1:1 arányú keveréke). A végső tisztítást gyorskromatográfiával végezzük (25,0 g, 2,5x15 cm). Az oszlopot előbb kloroformmal, majd acetonnal eluáljuk. ílymódon 0,243 g átlátszó üvegszerű terméket kapunk. Kitermelés: 47%. Olvadáspont; 69 — 73 °C. Elemanalízis a Ci9H2oN406 x 0,4C3H6O x 0.25CHC13 összegképletre: számított: C: 54,17, H: 5,03, N: 12,36%, talált: C: 54,00, H: 5,08, N: 12,30%. Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel. 35. példa 9-[2-Q-(4-klór-benzoil)-/?-D-arabino-furanozil1-6-metoxi-9H-purin előállítása 1,07 g (1,7 mmól) 9-[2-(4-klór-benzoil)-3,5-0- -(l,l,3,3-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-/J-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-purint (előállítását lásd a 44. példában) 40 ml tetrahidrofuránban oldunk és 1 ml vizet adunk hozzá. Az oldatot 3 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 4,5 ml tetrahidrofuránnal készített 1 mólos tetrabutil-ammónium-fluoridot. 30 perc múlva újabb 5 ml vizet adunk a reakcióelegyhez és azt közvetlenül szilikagéles gyorskromatográfiás oszlopra visszük (20,0 g, 2,5x12 cm), amelyen az oldószer CH2C12. Az oszlopot először 200 ml CH2Cl2-vel, majd 400 ml CH2Cl2/MeOH 20:1 arányú keverékével eluáljuk és egyesítjük azokat a frakciókat, amelyek Rf = 0,20 értékkel rendelkező terméket tartalmaznak (szilikagélen, C^CtyMeOH 20:1 arányú keverékével). A nyersterméket szilikagéles, gyorskromatográfiás oszlopra visszük (30 g, 2,5x18 cm), amelyen az oldószer aceton/kloroform 1:1 arányú keveréke. Ezzel az oldószerrel végezzük az eluálást és így 0,269 g terméket kapunk, amelyet preparatív rétegkromatográfiával (szilikagél, aceton/kloroform 2:3 arányú keveréke) és gyorskromatográfiával (25,0 g, 2,5x15 cm) tisztítunk tovább. Az oszlopot először kloroformmal, majd fokozatosan felváltva acetonnal eluáljuk. Analitikai mintát úgy készítünk, hogy a terméket vízmentes éterben felvesszük és petroléterrel kicsapatjuk (40-60 °C-on). Ezután a csapadékot liofilizáljuk és így 0,082 g fehér port kapunk (kitermelés: 12%). Olvadáspont: 76 — 81 •C. Elemanalízis a CjgH^N.jOgCl x l,20H2O x 0,35C3H6O összegképletre: számított: C: 49,45, H: 4,68, N: 12,11%, talált: C: 49,78, H: 4,38, N: 11,88%. Az-NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel. 36. példa 6-Metoxi-9-/3.5-Q-(1.1.3.3-tetraizopropil-1.3- -disziloxán-l,3-diil)-g-D-arabino-furaauzil/-9H-purin előállítása 1.0 g (3,54 mmól) 3. példában előállított 9-(/J-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-purint és 0,965 g (12,4 mmól) imidazolt 10 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és az oldatot 3 °C- ra hűtjük. Ezután 1,35 ml (3,90 mmól) 1,3-diklór-l,l,3,3-tetraizopropil-disziloxánt adunk hozzá és az elegyet argon atmoszférában 3 órán át kevertetjük. Ekkor a reakciót 1 ml víz hozzáadásával befagyasztjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 150 ml etil-aceláttal felvesszük és 50 ml vízzel extraháljuk. Az etil-acetátos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk. A nyersterméket etil-acetáttal felvesszük és gyorskromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (25 g, 2,5x15 cm). Az oldószer etil-acetát. Azokat a frakciókat, amelyek Rf = 0,70 értékkel rendelkező terméket tartalmaznak (szilikagélen, etil-acetáttal) egyesítjük és így 1,48 g kívánt terméket kapunk, amely fehér szilárd anyag. Kitermelés: 80%. UV max: EtOH: 248,4 nm. Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel. 37. példa 6-Metoxi-9-/2-Q-(2-amino-benzoil)-/?-D-arabino-furanozil/-9H-purin előállítása 0,283 g (1,0 mmól) 3. példában előállított 9- -(/?-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9-H-purint, 15 ml acetonitrilt, 0,189 g (1,1 mmól) izatinsav-anhidridet és 84 mg (1,0 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot egy háromnyakú hőmérővel, argonbevezetővel, mágneses keverővei, hűtővel és fűtőköpennyel ellátott gömblombikba helyezünk. A szuszpenziót 3,5 órán keresztül reflux hőmérsékleten tartjuk, majd háromszor is ekvivalens mennyiségű izatinsav-anhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet további 1 órán keresztül reflux hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük le, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Habos üvegszerű anyagot kapunk. Ezt gyorskromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, oldószerként előbb kloroformot, majd lépcsőzetesen váltva kloroform/metil-alkohol 9:1 arányú keverékét alkalmazzuk. ílymódon 53,1 mg 2’észtert kapunk, amely törékeny üveg. Olvadáspont: 91:93 °C. Elemanalízis a CfgH^NsOs x 0,3H2O x 0,2 CH4O összegképletre: számított: C: 52,90, H: 4,98, N: 16,95%, talált: C: 53,23, H: 4,98, N: 17,21%. Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel. 38. példa 6-Metoxi-9-f2-0-(4-metil-benzoil)-3,5-0-(l,- 1.3.3-tctraizopropil-disziloxán-1.3-diil)-fl-D-arabino-furanozill-9H-purin előállítása 1.0 g (1,9 mmól) 40. példában előállított 6- -metow-9-[3,5 0-(l,l,3,3-tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-0-D-arabino-furanozil]-9H-purint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
