199870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes hatású purin-arabinozid származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199870 B 2 perc után a reakciót 5 mi meid-alkohol hozzáadásával befagyasztjuk és az oldószert lepároljuk. Átlátszó viszkózus olajat kapunk. A terméket gyors-kromatográfiával tisztítjuk szilikagéleo. Eluálószerként először CHC^-at, később CHCI3 és MeOH keverékét alkalmazzuk. Átlátszó viszkózus olajat kapunk. Ezt azután a lehető legkevesebb acetonban feloldjuk, vfzzel hígítjuk és liofilizáljuk. 1,03 g terméket izolálunk fehér por formájában. Kitermelés: 71%. Elemanalízis a Q7H20N4O8 összegképletre: számított: C: 50,00, H: 4,94, N: 13,72%, talált: C: 49,80, H: 5,09, N: 13,50%. Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel. 28. példa 6-Metoxi-9-(2-Q-pentanoil-/?-D-arabino-furanozil)-9H-purin előállítása 1. módszer Háromnyakú, hőmérővel, argonbevezetővel és mágneses keverővei ellátott gömblombikba 283 mg (1,0 mmól) 3. példában előállított 9-(/í-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-purint, 20 ml acetonitrilt és 5 ml piridint helyezünk. A reakcióelegyhez 0,2 ml (1,0 mmól) valeriánsav-anhidridet adunk és 20 °C-on 3 órán keresztül kevertetjük. A reakciót 2 ml vízzel befagyasztjuk és az oldószert lepároljuk. Átlátszó olajat kapunk, amelyet gyorskromatográfiával tisztítunk szilikagélen. Oldószerként először CHCl3-at, majd lépcsőzetesen hozzáadva CHClyMeOH 9:1 arányú keverékét alkalmazzuk, flymódon 110 mg 2’-észtert kapunk, amely az 5’-észterrel (lásd 23. példa) egy alacsonyabb Rpértékű anyaggal szenynyezve van. Ezt a terméket preparatív rélegkromatográfiával tovább tisztítjuk szilikagélen. Oldószerként CHCiyMeOH 9:1 arányú keverékét alkalmazzuk, majd acetonnal lepároljuk és így 70 mg 2’-észtert kapunk, amely átlátszó üvegszerű termék. Elemanalízis a Ci6H22N406 x 0,5(CH3)2CO összegképletre: számított: C: 53,16, H: 6,37, N: 14,17%, talált: C: 52,89, H: 6,37, N: 13,96%. Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel. 2. módszer 250 ml-es gömblombikba 2,5 g (4,8 mmól) 40. példában előállított 6-metoxi-9-/3,5,0-(l,l,3,3- tetraizopropil-disziloxán-l,3-diil)-/3-D-arabino-furanozil/-9H-purint és 0,06 g (0,47 mmól) 4-dimetil-amino-piridint helyezünk. 30 ml vízmentes acetonitrilt és 2,65 ml trietil-amint adunk hozzá és egy adagolótölcsérbe 20 ml acetonitrilt és 1,13 ml (5,7 mmól) pentánsav-anhidridet helyezünk. A reakcióelegyet 3 °C-ra hűtjük jégfürdőn argonatmoszférában, lassan 2 óra alatt, hozzáadjuk a pentánsav-anipdrides oldatot. A reakcióelegyhez ezután 10 ml metanolt adunk és csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot 200 ml kloroformmal felvesszük és kétszer 50 ml vízzel extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük és 25 ml kloroformmal extraháljuk. Ezután az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk róla. 3,44 g nyersterméket kapunk. A nyers 6-metoxi-9-/2-0- -pentanoil-3,5-0-(l,l,3,3-tetrahidropropil-disziloxán-l,3-diil)-/?-D-arabino-furanozil/-9H-purint 120 ml tetrahidrofurán és 3 ml víz keverékében oldjuk. Az oldatot jégfürdőn 3 °C-ra hűtjük és 6 ml tetrahidrofuránnal készített 1,0 mólos tetrabutil-ammónium-fluorid oldatot adunk hozzá. Másfél óra elteltével 2 ml telített ammóniumklorid oldatot adunk a reakcióelegyhez és azt közvetlenül szilikagéles mosóoszlopra visszük (5,0x8,0 cm), ahol az oldószer kloroform. Az oszlopot először 200 ml kloroformmal, majd 400 ml aceton/kloroform 1:1 arányú keverékével eluáljuk és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és besűrítjük. A végső tisztítást gyorskromatográfiával végezzük szilikagél oszlopon (5x15 cm), eluálószerként acetont, majd lépcsőzetesen felváltva kloroformot alkalmazunk. ílymódon 1,17 g átlátszó nyúlós üvegszerű terméket kapunk, amely pentánsavval szennyezve van. Kitermelés: 67%. Elemanalízis a C1ÓH22N406 x 0,2C5H10O2 összegképletre: számított: C: 52,79, H: 6,25, N: 14,48%, talált: C: 52,97, H: 6,38, N: 14,60%. 29. példa 9-(2-0-Butanoil-d-D-arabino-furanozil)-6- -metoxi-9H-purin előállítása 283 mg (1,0 mmól) 3. példában előállított ß-D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purint, 20 ml acetonitrilt és 5 ml vízmentes piridint helyezünk egy háromnyakú hőmérővel, argonbevezetővel, mágneses keverővei ellátott gömblombikba és az elegyet 4 °C-ra hűtjük. 170 mikroliter (1,0 mmól) vajsav-anhidridet adunk a reakcióelegyhez és 5 °C-on 6 órán keresztül argonatmoszférában kevertetjük. Ekkor 2 ml víz hozzáadásával a reakciót befagyasztjuk és az oldószert lepároljuk. Átlátszó olajat kapunk. A reakcióelegyet gyorskromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként először kloroformot, majd lépcsőzetesen váltva kloroform/aceton 1:1 arányú keverékét alkalmazzuk. A terméket tovább tisztítjuk preparatív rétegkromatográfiával szilikagélen. Oldószerként kloroform/metil-alkohol 9:1 arányú keverékét alkalmazzuk. 90 mg 2’-észtert kapunk, amely átlátszó olaj. Elemanalízis a C15H20N4O x 0.3H2O összegképletre; számított: C: 50,36, H: 5,80, N: 15,66%, talált: C: 50,36, H: 5,81, N: 15,66%. Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel. 30. példa 6-Metoxi-9-/2-Q-(2-metii-propionil)-Ó-D-arabino-furanozil/-9H-purin előállítása 290 mg (1,03 mmól) 3. példában előállított 9- -(/J-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-purint, 20 ml acetonitrilt és 5 ml piridint helyezünk háromnyakú, hőmérővel, argonbevezetővel, mágneses keverővei, hűtővel és fűtőköpennyel ellátott gömblombikba. 170 mikroliter (1,0 mmól) izovajsav-anhidridet adunk a reakcióelegyhez és 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
