199870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes hatású purin-arabinozid származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199870 B 2 matográfíával (szilikagél, 2,5x10 cm). Eluálóazerként először CH2Cl2-t, majd lépcsőzetesen váltva MeOH/CH2Cl2 1:9 arányú keverékét alkalmazzuk. ílymódon 0,419 g világos üvegszerű terméket kapunk. Kitermelés: 38%. Olvadáspont: 73-76 °C. Elemanalízis a Ci6H22N406 x 0,5H2O összegképletre: számított: C: 51,19, H: 6,18, N: 14,93%, talált: C: 51,43, H: 6,06, N: 14,91%. Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel. 24, példa 9-(5-Q-Acetil-/?-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-punn előállítása 0,850 g (3,01 mmól) 3. példában előállított 9- -/?-D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purint 75 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk és 15 ml vízmentes piridint adunk hozzá. Az oldatot 3 °C-ra hűtjük jégfürdőn és 0,24 ml (3,4 mmól) acetil-kloridot adunk hozzá. A jég/sófürdőn kevertetjük a reakcióelegyet fél órán keresztül, majd 2 ml metanollal befagyasztjuk és 10 mire sűrítjük. Ezután néhány adag etanol hozzáadásával lepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk, szilikagélen (25,0 g, 2,5x15 cm). Eluálószerként 300 ml CH2Cl2/MeOH 10:1 arányú keverékét alkalmazzuk. ílymódon 0,710 g nyersterméket kapunk. Másodszori kromatografálás után (25,0 g, 2,5x15 cm oszlop) eluálószerként CH2Cl2/MeOH 15:1 arányú keverékét alkalmazva 0,610 g átlátszó üvegszerű terméket kapunk, amely még mindig tartalmaz egy kevés nagyobb Rf-értékkel rendelkező szennyezőanyagot. A terméket tovább tisztítjuk preparatív rétegkromalográfiával CH2Cl2/MeOH 9:1 arányú keverékével. Ezután a lemezről lekaparjuk az anyagot és gyorskromatográfiás oszlopra visszük (20,0 g, 2,5x12 cm) CH2Cl2-vel, majd az eluálószert lépcsőzetesen MeOH/CH2Cl2 keverékre cseréljük. 0,308 g kívánt terméket kapunk fehér habszerű anyag formájában. Kitermelés 31%. Olvadáspont: 64-67 °C. Elemanalízis a Ci3H16N406 x 0,5H2O összegképletre: számított: C: 46,85, H: 5,14, N: 16,81%, talált: C: 47,04, H: 5,12, N: 16,72%. Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel. 25 25. példa 6-Metoxi-9-/5-Q-(2-metil-propionil)-fl-D-arabino-furanozil/-9H-purin előállítása 0,500 g (1,77 mmól) 3. példában előállított 9* -0-D-arabino-furanozil-6-metoxi-9H-purint 25 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk és hozzáadunk 5 ml vízmentes piridint. Az oldatot 3 °C-ra hűtjük jégfürdővel és 0,21 ml (2,00 mmól) izobutiril-kloridot adunk hozzá. 3 °C-on kevertetjük a reakcióelegyet 3 órán keresztül, majd 2 ml metil-alkohollal befagyasztjuk, a reakciót 10 ml-re besűrítjük és néháüy adag etanol hozzáadásával lepároljuk. A maradékot szilikagél gyorskromatográfiás oszlopra visszük (25,0 g, 2,5x15 cm), ahol az oldószer CH2Cl2/MeOH 10:1 arányú keveréke. 300 ml ilyen oldószerrel eluálunk, így 0,167 g kiindulási anyagot és 0,221 g nyersterméket kapunk. A terméket preparatív rétegkromatográfiával tovább tisztítjuk. Oldószerként CH2Cl2/MeOH 9:1 arányú keverékét alkalmazzuk. Ezután a lemezről lekaparjuk az anyagot és szilikagél gyorskromatográfiás oszlopra visszük (16,0 g, 2,5x10 cm), amelyben az oldószer CH2C12. Az eluálószert lépcsőzetesen metil-alkoho0CH2Cl2 keverékére cseréljük. ílymódon 0,127 g terméket kapunk, amely átlátszó üvegszerű anyag. Kitermelés: 20%. Olvadáspont: 68 — 71 °C. Elemanalízis a C]5H20N4O6 x 0,25H2O x 0,05 MeOH összegképletre: számított: C: 50,43, H: 5,82, N: 15,63%, talált: C: 50,49, H: 5,83, N: 15,62%. Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel. 26, példa 6-Metoxi-9-/2-Q-(2.2-dimetil-propionil)-j9-D-arabino-furanozil/-9H-purin előállítása Háromnyakú hőmérővel, argonbevezetővel, mágneses keverővei, hűtővel és fűtőköpennyel ellátott gömblombikba 298,5 mg (1,06 mmól) 3. példában előállított 9-(/3-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-purint, 1 mg (10 mikromól) 4-dimetil-amino-pirimidint, 20 mi acetonitrilt és 5 ml piridint helyezünk. A reakcióelegyhez 0,22 ml (1,06 mmól) trimetil-ecetsav-anhidridet adunk és 40 °C-on 26 órán keresztül melegítjük. A reakciót ekkor 2 ml víz hozzáadásával leállítjuk és az oldószert lepároljuk. Átlátszó olajat kapunk. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk, szilikagélen. Eluálószerként először kloroformot, majd lépcsőzetesen váltva kloroform/metil-alkohol 9:1 arányú keverékét alkalmazzuk. A kapott anyagot preparatív rétegkromatográfiával tovább tisztítjuk. Oldószerként CHCiyMeOH 9:1 arányú keverékét alkalmazzuk, majd széntetrakloriddal és acetonnal lepároljuk. 90 mg fehér törékeny, habszerű anyagot kapunk. Elemanalízis a Ci6H22N406 x 0,05(CH3)2CO x 0,45CC15 összegképletre: számított: C: 45,47, H: 5,13, N: 12,78%, talált: C: 45,67, H: 5,27, N: 12,67%. Az NMR és a tömegspektroszkópiai adatok összhangban vannak a szerkezettel. 27. példa 6-Metoxi-9-/(2.3,5-tri-Q-acetil)-ff-D-arabino-furanozil/-9H-purin előállítása Háromnyakú, hőmérővel, argonbevezetővel, mágneses keverővei és szárazjég/aceton fürdővel ellátott gömblombikba 1,009 g (3,57 mmól) 3. példában előállított 9-(/3-D-arabino-furanozil)-6-metoxi-9H-purint, 0,0098 g (80 mikromól) 4- -dimetil-amino-piridint, 0,59 ml (4,2 mmól) trietil-amint és 52 ml vízmentes acetonitrilt helyezünk. A tejszerű reakcióelegyet -20 *C-ra hfltjük és 2,4 ml (25,4 mmól) ecetsav-anhidridet adunk hozzá. Az oldat azonnal átlátszóvá válik. 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
