199870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes hatású purin-arabinozid származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199870 B 2 A találmány tárgya eljárás helyettesített purin-arabinozidok és fiziológiailag elfogadható származékaik, elsősorban észtereik, valamint a vegyületeket tartalmazó DNS vírus által okozott megbetegedések ellen hatásos gyógyszerkészítmények előállítására. A Varicella-herpes Zoster vírus (VZV), amely a bárányhimlőt és az övsömört okozza, a herpesz-családhoz tartozó DNS vírus. A Varicella (bárányhimlő) az elsődleges betegség, amelyet a VZV immunitás nélküli személynél okoz. Ez általában a gyermekek enyhe lefolyású betegsége, amely lázzal és viszkető kiütésekkel jelentkezik. A Herpes Zoster (övsömör) a betegség visszatérő formája, amely olyan felnőtteknél jelentkezik, akik előzetesen a Varicella zoster vírussal már fertőzöttek voltak. Ennek a fertőzésnek a klinikai tünetei: neuralgia és hólyagos bőrkiütés, amelynek eloszlása unilaterális és dermatomális. A gyulladás elterjedése paralízishez vagy görcsös rohamhoz vezethet, valamint kómához is, ha az agyhártya is fertőzötté válik. Immunhiányos betegeknél a vírus elszóródhat és súlyos, gyakran végzetes betegséget okozhat. Immunhiány jöhet létre olyan betegeknél, akiket szervátültetésnél alkalmazott gyógyszerek miatt vagy betegség, például az AIDS miatt, amely az immunrendszert lerombolja és az áldozatát könnyen támadhatóvá teszi olyan fertőzésekkel szemben, amelyek egyébként nem lennének veszélyesek. A Cytomegalovirus (CMV) a herpeszcsalád egy másik vírusa. A fertőzést meg lehet kapni gyermekkorban vagy serdülőkorban és a fertőzés valószínűleg leggyakoribb formája a méhen belüli magzati fertőzés. A veleszületett fertőzéseknek azonban mintegy 90%-a tünetmentes születéskor. Az anya terhesség alatti fertőzését általában úgy tekintik, mint az egyik legnagyobb veszélyt a születendő gyermekre nézve, míg a magzati fertőzések reaktivációja általában klinikailag tünetmentes. A klinikai tüneteknek igen széles skálája ismeretes a haláltól és a súlyos betegségektől (mikrokefália, splenohepatomegália, sárgaság, szellemi fogyatékosság) a súlygyarapodás nehézségén a mellkasi és füli fertőzések iránti érzékenységen keresztül egészen a gyakorlatilag teljes tünetmentességig. Fiatal felnőtteknél a fertőzés gyakran észrevehetetlen vagy szoros fizikai kontaktusból eredő mirigylázhoz hasonló betegségként jelentkezik. A VZV fertőzéseknél ismertetettekhez hasonlóan súlyos fertőzések következhetnek be, ha az alvó vírus immunveszélyeztetett betegségekben reaktíválódik. Ilyen fertőzések megnövekedett halandósághoz vezetnek retinitis, pneumonitis és gyomor- és bélmegbetegedések esetén. A találmány szerint előállított helyettesített Eurin-arabino-nukleozidok, amelyekre jellemző, ogy a puringyűrű 2- és 6-helyzetében szubsztituáiva van, hatásosan alkalmazhatók emberi vírusfertőzések, különösen a Varicella zoster vírus (VZV vagy a Cytomegalovirus (CMV) okozta fertőzések ellen. A találmányunk tárgya egyrészt, hogy az (I) általános képletű purin-arabinozid-származékok- a képletben Rí jelentése jódatom, metoxi-, etoxi- vagy propoxiesoport, két 1 — 5 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport, R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy aminocsoport, Q2, Q3 és Q5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, adott esetben 1-4 szénatomszámú alkoxi-, fenil- vagy fenil-oxi-csoporttal helyettesített 1 — 6 szénatomszámú alkanoil-csoport, 1 - 4 szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport, toluol-szulfonil-csoport, adott esetben halogén-, 1 — 4 szénatomszámú alkil-, 1 — 4 szénatomszámú alkoxi-, nitro-, aminocsoporttal, illetve halogénatommal helyettesített benzoil-csoport, Q2 és Q3 együtt lehet 1,1,3,3-tetraizopropil- 1,3-disziloxán- 1,3-diil-csoport, vagy a cukormolekula 2- és 3-as helyzete között egy lixo-konfigurációjú 2,3-anhidrokötés lehet, azzal a feltétellel, hogy amikor R2, Q2, Q3 és Q5 jelentése hidrogénatom, Rj metoxicsoporttól, dimetil-amino-csoporttól eltérő jelentésű — hatékonyan alkalmazhatók a VZV vagy CMV által okozott emberi vírusfertőzések kezelésére vagy megelőzésére. Az (I) általános képletben az alkilcsoportok (ide értve az alkoxi-, alkil-amino- vagy dialkil•amino-csoportokat is) előnyös jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport. Azok az (I) általános képletű vegyületek az előnyös vegyületek, amelyek képletében a) R2 jelentése hidrogénatom és b) R] jelentése etoxi- vagy propoxiesoport, vagy c) R] jelentése jódatom. A következő vegyületek a találmány szempontjából előnyös vegyületek, mivel a VZV vagy a CMV vírus ellen erős vírusellenes hatásuk van: 1) 9-0-D-arabino-furanozil-6-etoxi-9H-purin, 2) 9-/3-D-arabino-furanozil-6-jód-9H-purin, 3) 9-/9-D-arabino-furanozil-2-amino-jód-purin, 4) 9-/?-Darabino-furanozil-2-klór-6-metil-amino-9H-purin 5) 9-/?-D-arabino-furanozil-6-ciklopropil-amino-9H-purin, 6) 9-/3-D-arabino-furanozil-2-amino-6-etil-metil-amino-9H-purin, 7) 9-ß- D-arabino-furanozil-2-amino-6-metoxi-9H-purin 8) 9-/3-D-arabino-furanozil-6-n-propoxi-9H-purin. A felsoroltak közül különösen előnyös vegyület a 2, vegyület. A találmány további jellemző vonása, hogy az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban, nevezetesen a VZV vagy CMV vírus által okozott emberi vírusfertőzések kezelésében fel lehet használni. Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatilag elfogadható észterek, mivel ezek alkalmasak arra, hogy orális adagolás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
