199869. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2'-fluor-nukleozidok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199869 B 2 — 5 mg/kg/óra vagy szakaszos adagolás esetében 0,4 —15 mg/kg. Bár az aktfv alkotórészt lehet önmagában is adagolni, azonban előnyösebb gyógyászati készítmények alkalmazása. A jelen találmány szerinti készítmények legalább egy, az előzőekben meghatározott aktív alkotórészt tartalmaznak egy vagy több elfogadható hordozóanyaggal és tetszés szerint más gyógyhatású szerekkel kombinálva. Mindegyik hordozóanyagnak "elfogadhatónak" kell lennie olyan értelemben, hogy a készítmény más alkotórészeivel összeférhető legyen, és a betegre ne legyen káros. A készítmények magukba foglalják azokat, melyek orális, rektális, nazális, helyi (beleértve a száji és nyelvalatti), vaginális vagy parenterális (beleértve a szubkután, intramuszkuláris, intravénás és intradermális) adagolásra használhatók. A készítmények szokásosan dózisegység formájában adagolhatók és a gyógyszergyártásban bármilyen ismert módszerekkel előállíthatók. Ilyen módszerek magukba foglalják az aktív alkotórész egy vagy több járulékos alkotórészből álló hordozóanyaggal történő egyesítésének műveletét. Általában a készítmények az aktív alkotórész folyékony hordozóanyaggal, vagy finomeloszlású szilárd hordozóanyaggal, vagy mindkettővel történő egyenletes és alapos egyesítésével állíthatók elő és ha szükséges, a termék formálható. A találmány szerinti orális adagolásra alkalmas készítmények különálló egységként, mint kapszulák, ostyák vagy tabletták, melyek mindegyike az alkotórész előre meghatározott menynyiségét tartalmazza; mint porok vagy granulátumok; vagy mint olaj-vízben folyékony emulziók, vagy víz-olajban folyékony emulziók adagolhatók. Az aktív alkotórész pirula, liktárium vagy paszta formájában is adagolható. Az orális készítmények szokásosan további más szereket is tartalmazhatnak, mint amilyenek az édesítőszerek, ízesítőszerek és sűrítők. A tabletták préseléssel vagy sajtolással készíthetők, tetszés szerint egy vagy több kiegészítő alkotórésszel. A préselt tabletták megfelelő gépen, az aktív alkotórész tetszés szerint kötőanyaggal (povidon, zselatin, hidroxi-propil-metil-cellulóz), csúsztatószerekkel inert hígítóanyagokkal, tartósítószerekkel, szétesést biztosító szerekkel (például nátrium-keményítő glikolát térhálósított povidon, térhálósított nátrium-karboxi-metii-ceilulóz), felületaktív diszpergálószerekkel kezelve, laza por vagy granulátum formájában történő préseléssel készíthetők. A sajtolt tabletták megfelelő gépen, inert folyékony hígítóanyaggal nedvesített porkeverék sajtolásával készíthetők. A tabletták tetszés szerint bevonhatók, és oly módon formálhatók, hogy az aktív alkotórész lassú, vagy ellenőrzött felszabadulását tegye lehetővé, például különböző arányban hidroxi-propil-metil-cellulóz alkalmazásával, hogy kívánt felszabadulási profilt biztosítson. Szájban, helyi adagolásra alkalmas készítmények az aktív alkotórészt ízesítőanyagban, szokásosan cukorban, akácmézgában, tragantban, tartalmazó cukorkák; az aktív alkotórészt inert anyagban, mint zselatinban és glicerinben, vagy cukorban és akácmézgában, tartalmazó pasztillák; és az aktív alkotórészt arra alkalmas folyékony hordozóanyagban tartalmazó szájvizek. A rektális adagolásra alkalmas készítmények mint végbélkúpok adagolhatók, erre alkalmas anyaggal például kakaóvajjal vagy szaliciláttal készülnek. A vaginális adagolásra alkalmas készítmények mint pesszárium, tampon, krém, gél, paszta, hab vagy spray kerülhetnek felhasználásra, melyek az aktív alkotórészen kívül az előzőekből ismert vivőanyagokat is tartalmaznak. Parenterális adagolásra alkalmas készítmények magukba foglalják a vizes és nem-vizes izotónikus steril injekciós oldatokat, melyek antioxidánsokat, puffereket, bakteriosztatikus anyagokat és olyan oldott anyagokat tartalmaznak, melyek a készítmény a választott recipiens vérével izotónikussá teszik, és szuszpendálószereket és sűrítőszereket tartalmazó vizes és nem-vizes steril szuszpenziókat. A készítmények dózisegységben vagy többszörös dózisban, lezárt edényekben, például ampullákban vagy fiolákban is kiszerelhetők, és fagyasztó-szárítás (liofilizálás) körülményei között tárolható, melyekhez közvetlenül a felhasználás előtt, csak a steril folyékony hordozóanyagot, például vizet kell hozzáadni. Azonnali felhasználásra való injekciós oldatok és szuszpenziók az előzőekben leírtakhoz hasonló steril porokból, granulátumokból és tablettákból is elkészíthetők. Előnyös dózis-egység készítmények azok, amelyek az aktív alkotórész napi dózisát vagy egységét az előzőekben megadott napi egységdózist vagy megfelelő részét tartalmazzák. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű purinbázist - a képletben B jelentése az (I) általános képletű vegyületben megkívánt purincsoport — vagy annak reakcióképes származékát a kívánt arabinofuranozilcsoportnak a purincsoport 9-es helyzetébe való bevitelére alkalmas szerrel reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárásnál a kiindulási anyagokat, valamint a reakciókörülményeket a szakirodalomból, a nukleozidok előállítására ismert eljárások alapján választjuk meg, vagy a következőkben leírt példák szerint járunk el, amelyek azonban nem korlátozzák a találmány oltalmi körét, azok módosítása — a kívánt (I) általános képletű vegyületek körén belül — szintén a találmány oltalmi körébe tartozik. így például a nem-kívánatos mellékreakciók elkerülése érdekében, az egyébként reakcióképes csoportokat védőcsoportokkal láthatjuk el, amelyeket a reakció végbemenetele után eltávolítunk. A találmány szerinti eljárásnál a megfelelő (III) általános képletű purinbázist vagy annak sóját vagy védett származékát 3’-dezoxi-2’-fluorarabinózzal reagáltatjuk, például a megfelelő pentozil-transzferáló enzim jelenlétében. A következő példákkal a korlátozás szándéka nélkül részletesebben mutatjuk be a találmány szerinti eljárást. A "hatóanyag" megnevezés min-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
