199867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált pirimidin-nukleozidok előállítására
1 HU 199867 B 2 csoportok eltávolításával, például metanolban alkoholos bázissal, így nátrium-metoxiddal végzett kezeléssel kapjuk. A C) eljárás során a Q lehasadó csoport előnyösen heterociklusos csoport, így 1,2,4-triazol-1-il-csoport vagy halogénatom, így klóratom, amelynek eltávolításához az (V) általános képlett! vegyületet előnyösen ammóniával reagáltatjuk. Az (V) általános képletű vegyületek előállíthatók például a megfelelő 4-oxo-vegyület és a Q lehasadó csoport bevitelére alkalmas reagens, például 1,2,4-triazol reakciójával kondenzálószer, így 4-klór-fenil-foszfodiklorid jelenlétében például lúgos oldószerben, előnyösen piridinben, illetve a 4-oxo-vegyület és tionil-klorid dimetil-formamidban történő reagáltatásával. A kiindulási anyagként alkalmazott vegyületek ismert vegyületekből önmagában ismert módon előállíthatók (például Nucleic Acid Chemistry: Improved New Synthetic Procedures, Methods and Techniques, ED. L. B. Townsend és R. S. Tipson, Wiley Interscience /1978/ és Nucleoside Analogues: Chemistry, Biology and Medical Applications, Ed. R.T. Walker, E. de Clercq és F. Eckstein, NATO Advanced Study Institute, Plenum Press /1979/). Az A) eljárás során az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállíthatók például 5-acetil-uracil megfelelő halogénezőszerrel, például foszforil-kloriddal bázis jelenlétében végrehajtott halogénezésével, melynek során (VI) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben Y jelentése halogénatom. A (VI) általános képletű vegyület kívánt esetben szervetlen bázissal, így vizes kálium-hidroxiddal kezelhető, és a cukormaradékkal végzett kondenzálás után (II) általános képletű vegyületet kapunk. A B) eljárás során a (IV) általános képletű vegyületek, elsősorban a Z helyén halogénatomot, így jódatomot és R4„ helyén védett hidroxilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek előállíthatók Schinazi és munkatársai módszerével (J. Med. Chem., 22(20), 1273119191). Az R3 helyén benzoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületekből, például a cukormaradékon lévő hidroxilcsoportok szelektív védésével, például trialkil-szililvédőcsoportokkal, majd a védett vegyület ezt követő acilezésével, például savkloriddal vagy savanhidriddel, előnyösen bázis, így piridin vagy trietil-amin jelenlétében, amely oldószerként is alkalmazható. A védőcsoportok eltávolításával, például a trialkil-szilil-csoportok savval, így ecetsavval történő kezelésével kapjuk a kívánt acilvegyületet. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példákkal világítjuk meg. 1. példa 2,-Dezoxi-3’-5’-di-Q-acetil-5-etinil-citidin a) 3,.5,-di-Q-Acetil-2’-dezoxi-5-etinil-uridin 1,26 g (5,0 mmól) 5-etinil-2’-dezoxi-uridint (J. Med. Chem., 26(5), 661-666 /1983/), 10 ml száraz piridint és 1,22 g (12,0 mmól) ecetsav-anhidridet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. A kapott tiszta oldatot bepárolva szirupos maradékot kapunk, amelyet etanollal bepárolva fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt etanolból átkristályosítva 1,49 g (92%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában. Olvadáspont 152—154 °C. b) l-(2’-Dezoxi-3’.5’-di-Q-acetil-béta-D-ribofuranozil)-5-etinil-4-(l,2,4-triazol-l-il)-pirimidin-2( lH)-on 304 mg (1 mmól) a) lépés szerinti vegyületet, 207 mg (3 mmól) 1,2,4-triazolt, 3,0 ml száraz piridint és 351 mg (1,5 mmól) p-klór-fenil-foszfodikloridot 7 napon keresztül szobahőmérsékleten keverünk. A kapott sötét oldatot bepároljuk és a maradék barna olajat diklór-metánban felvesszük. Az oldatot vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 380 mg (98%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga hab alakjában, amely a következő lépéshez közvetlenül felhasználható. c) 2’-Dezoxi-3’,5>-di-0-acetil-5-etinil-citidin-hidroklorid-hemihidrát 380 mg (0,98 mmól) b) lépés szerinti vegyület 10 ml dioxán/880 ammónia 3:1 elegyben felvett oldatát két órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd bepárlás után gumiszerű maradékot kapunk. Ezt forró etanolban felvesszük és hidrogénklorid 2-propanolos telített oldatával megsavanyítjuk. Hűtés közben fehér kristályos hidroklorid válik le, amelyet szűrünk, etanollal és éterrel mosunk, majd foszfor-pentoxidon vákuumban szárítunk. így 130 mg (35%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 160—160 “C-on bomlik. Elemanalízis: számolt: C: 47,31, H: 5,03, N: 11,03%, talált: C: 47,50, H: 4,79, N: 11,04%. 2. példa 3-N-Benzoil-2’-dezoxi-5-etinil-uridin 0,3 g (1,19 mmól) 2’-dezoxi-5-etinil-uridin (J. Med. Chem. 26(5), 661-666 /1983/) 8 ml száraz acetonitrilben és 0,5 ml klór-dimetil-szilánban felvett szuszpenziójához keverés és jeges hűtés közben 0,85 ml (6,1 mmól) trietil-amint adunk és a kapott elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. ezután 0,18 ml (1,54 mmól) benzoil-kloriddal elegyítjük és további 1,5 órán keresztül keveijük. Ezután szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot 10 ml etanolban oldjuk és hozzáadunk 0,4 g jégecetet. 0,5 órán keresztül keveijük, majd az oldószert bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfíásan szilikagélen metilén-klorid/metanol 19:1 eleggyel tisztítjuk, így 0,2 g (47%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 156—157 #C. Elemanalízis: számolt: C: 60,70, H: 4,490, N: 7,86%, talált: C: 60,44, H: 4,336, N: 7,69%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
