199867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált pirimidin-nukleozidok előállítására
1 HU 199867 B 2 3. példa 2'-Dezoxi-5-propinil-citidin a) 2’-Dezoxi-3'.5'-di-0-acetil-5-propinil-uridm 1 g (3,76 mmól) lb) példa szerinti 2’-dezoxi-5- •propinil-uridin 10 ml száraz piridinben felvett oldatához 0,8 ml ecetsav-anhidridet adunk és 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután szárazra pároljuk és a kapott habos szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. így 0,98 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 148 -149 °C. Elemanalízis: számolt: C: 54,86, H: 5,143, N: 8,000%, talált: C: 54,82, H: 5,114, N: 7,805%. b) l-(2-Dezoxi-3.5-di-Q-acetil-béta-D-ribofuranozil)-5-propinil-4-(1.2.4-triazol-l-il)-pirimidin-2(lH)-on 0,76 g (3,10 mmól) foszforil-diklorid-p-klór-fenil-észtert adunk 0,7 g (2 mmól) a) lépés szerinti vegyület és 0,45 g (6,5 mmól) 1,2,4-triazol 20 ml száraz piridinben felvett oldatához. Az elegyet száraz nitrogénatmoszféra alatt 2 napon keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A kapott olajat szilikagélen etil-acetáttal eluálva oszlopkromatografáljuk. így 0,33 g kiindulási anyagot és 0,2 g (a 0,4 g kiindulási anyag alapján 44%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely szobahőmérsékleten állva bomlik. A kapott anyagot további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk. c) 2’-Pezoxi-5-propinil-citidin 0,2 g (0,5 mmól) b) lépés szerinti vegyületet 5 ml dioxán/880 ammónia/víz 3:2:1 elegyben oldunk és 16 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. így 0,04 g (30%) terméket kapunk, amely 195 — 200 °C hőmérsékleten bomlik. Elemanalízis: számolt: C: 54,34, H: 5,600, N: 15,85%, talált: C: 54,19, H: 5,550, N: 15,33%. 4 4. példa l-(béta-D-Arabino-furanozil)-5-propinil-citozin a) 5-Jód-1- (2.3.5-tri-O-acetil-béta-D-arabino-furanoziD-uracil 1,04 ml (11 mmól) ecetsav-anhidridet adunk 1 g (2,7 mmól) 5c) példa szerinti l-(béta-D-arabino-furanozil)-5-jód-uracil 10 mi száraz piridinben felvett oldatához. Az oldatot 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert bepároljuk és a maradékot C^C^-vel többször bepároljuk. A maradékot etanollal elkeverjük, a szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk, így 1,25 g (93%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 175 -179 °C. < b) 5-Propinil- l-(2.3.5-tri-Q-acetil-béta-D-arabino-furanozilVuracil 1,16 £ (2,3 mmól) a) lépés szerinti vegyület, 35 mg réz-jodid és 35 ml bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-klorid 95 ml száraz trietil-aminban felvett szuszpenzióját száraz nitrogénatmoszféra alatt 15 percen keresztül keverjük, ezután 15 percen keresztül propingázt vezetünk be és az elegyet nitrogénatmoszféra alatt 50 *C hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Az oldatot szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml CH^Clj-vel felvesszük, kétszer 25 ml 2 tömeg%-os, vizes dinátrium-etilén-diamin-tetraecetsav oldattal és 50 ml vízzel mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, a maradékot etanolból átkristályosítjuk, így 0,38 g (40%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 150-157 °C. Elemanalízis: számolt: C: 52,94, H: 4,902, N: 6,863%, talált: C: 52,86, H: 4,827, N: 6,784%. c) 5-Propinil-l-(2.3,5-tri-Q-acetil-béta-p-arabino-furanozil)-4-(1.2,4-triazol-l-il)-pirimidin-2(lHVon 10,5 ml foszforil-diklorid-p-klór-fenil-észtert adunk 0,5 g (1,2 mmól) b) lépés szerinti vegyület és 0,4 g 1,2,4-triazol 10 ml száraz piridinben felvett oldatához. Az oldatot szobahőmérsékleten száraz nitrogénatmoszféra alatt 6 napon keresztül keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml diklór-metánnal és 30 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist 25 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 0,65 g nyersterméket kapunk, amely a következő lépésben közvetlenül felhasználható. d) l-(béta-D-Arabino-furanoziD-5-propinil-citozin 0,65 g (1,39 mmól) c) lépés szerinti vegyületet 30 ml dioxán/800 ammónia/víz 3:2:1 elegyben oldunk és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot szárazra pároljuk és a kapott sárga olajat etanollal eldörzsöljük, így 0,22 g nyersterméket kapunk. Olvadáspont 241 - 243 eC (bomlik). Elemanalízis a C12H15N3O5 x 0,7H2O összegképlet alapján: számolt: C: 49,05, H: 5,586, N: 14,30%, talált: C: 49,28, H: 5,320, N: 13,95%. 5. példa 3-N-Benzoil-2’-dezoxi-5-propinil-uridin 1,1 ml száraz trietil-amint adunk 0 °C hőmérsékleten 0,4 g (1,5 mmól) lb) példa szerinti 2’-dezoxi-5-propinil-uridin és 0,54 g (4,97 mmól) trimetil-szilil-klorid 10 ml száraz acetonitrilben felvett kevert szuszpenziójához. Az elegyet 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,3 ml benzoil-kloridot adunk hozzá és további 5 órán keresztül keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot etanolban felvesszük, 0,4 g ecetsavval elegyítjük és az elegyet 0,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen C^CiyMeOH 9:1 eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Vizes etanolból történő többszörös átkristályosítás után 0,14 g (25%) terméket kapunk. Olvadáspont 137—140 #C. Elemanalízis a CijHig^Os x 0,2^0 összegképlet alapján: számolt: C: 60,96, H: 4,920, N: 7,489%, talált: C: 60,69, H: 4,681, N: 7,478%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
