199867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált pirimidin-nukleozidok előállítására
1 HU 199867 B 2 hol, mirisztil-alkohol, gliceril-monosztearát és nátrium-lauril-szulfát. A készítményhez alkalmazott olaj vagy zsír kiválasztása az elérni kívánt hatástól függ, amelynek során kozmetikai hatások is figyelembevehetők, mivel a hatóanyag oldékonysága a gyógyszerészeiben alkalmazott legtöbb olajban viszonylag alacsony. Előnyösen alkalmazható a nem-zsíros, nem-színezett és lemosható krém, amely megfelelő konzisztenciájú ahhoz, hogy ne folyjon el a tubusból vagy más tartóedényből. Előállításához előnyösen alkalmazhatók az egyenes vagy elágazó szénláncú mono- vagy dibázikus alkil-észterek, így diizoadipát, izocetil-sztearát, kókuszzsírsavak propilénglikol-diésztere, izopropil-mirisztát, decil-oleát, izopropil-palmitát, butil-sztearát, 2-etil-hexil-palmitát vagy elágazó szénláncú észterek elegyei, így Crodamol CAP. Ezek alkalmazhatók önmagukban vagy egymással kombinálva. Alkalmazhatók továbbá magas forráspontú lipidek, így fehér lágy paraffin és/vagy folyékony paraffin, valamint ásványi olaj. A szem helyi kezelésére alkalmazható továbbá a szemcsepp, amely a hatóanyagot oldott vagy szuszpendált formában tartalmazza megfelelő hordozóanyag, előnyösen vizes oldószer jelenlétében. A hatóanyag mennyisége általában 0,5- — 20 tömeg%, előnyösen 0,5 —10 tömeg%, elsősorban mintegy 1,5 tömeg%. A száj helyi kezelésére alkalmazható még a hatóanyag mellett ízesítőanyagot, így szaharózt, akáciát vagy tragakant tartalmazó cukorka, a hatóanyag mellett inert bázis, így zselatint vagy glicerint, továbbá szacharózt és akáciát tartalmazó pasztilla, végül a hatóanyag mellett megfelelő folyékony hordozószert tartalmazó szájvíz. Rektális adagolásra alkalmazható a megfelelő hordozóanyagot, így kakaóvajat vagy szalicilátot tartalmazó szuppozitórium. Nazális adagoláshoz hordozóanyagként mintegy 20—500 fi szemcseméretű port alkalmazunk. A készítmény adagolásához a tartóedényt az orrhoz közel tartjuk és közvetlenül felszippantjuk. Orrspray vagy orrcsepp előállításához folyékony hordozóanyagot alkalmazunk, például vizes vagy olajos oldószert. Vaginális adagoláshoz alkalmazható készítmény a pesszárium, tampon, krém, gél, paszta, hab és spray, amelyek a hatóanyag mellett önmagában ismert hordozóanyagot tartalmaznak. Parenterális adagoláshoz alkalmazható készítmény vizes vagy nem-vizes steril injekciós oldat, amely antioxidánst, puffert, bakteriosztatikumot és izotónizáló oldatot tartalmazhat, valamint vizes és nemvizes steril szuszpenzió, amely szuszpendálószert és vastagítószert tartalmazhat. A készítményt dózisegységenként vagy több egységet tartalmazó dózis formájában szereljük ki, amely lehet ampulla vagy fiola, valamint fagyasztva szárított (liofilizált) készítmény, amelyet közvetlenül a felhasználás előtt steril, folyékony bordozószerrel, például injekciós célra alkalmas vízzel elegyítünk. Szükség esetén rögtönzött injekciós oldat vagy szuszpenzió állítható elő steril por, granulátum vagy tabletta készítményből is. A készítményeket előnyösen a napi dózist vagy annak egy részét tartalmazó dózisegység formájában szereljük ki. Az (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazható komponensek köre nem korlátozódik a fent említett alkotóelemekre, hanem felhasználható más, gyógyszerészeiben alkalmazható segédanyag is, így például orális adagolásra alkalmas készítményeknél ízesítőszer. A hatóanyagok előállíthatók a hasonló szerkezetű vegyületek előállítására ismert eljárásokkal analóg módon (például 1.601.020. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás vagy Robins M. J. és Barr P. J.: J. Org. Chem., 48, 1854—1862 /1983/). A hatóanyagok előállítása során a találmány értelmében azonban úgy járunk el, hogy A. R3 helyén adott esetben szubsztituált acilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához (II) általános képletű vegyületet acilezünk, a képletben R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, B. R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállításához (IV) általános képletű vegyületet, a képletben R1 jelentése a fenti, M2 és M3 jelentése hidroxi védőcsoport, R4a jelentése hidrogénatom vagy védett hidroxilcsoport, Z jelentése lehasadó csoport, -C=C —R2 általános képletű csoport kialakítására alkalmas vegyülettel reagáltatunk, a képletben R2 jelentése a fenti, vagy , . C. RJ helyén hidrogénatomot és R1 helyén iminocsoportot tartalmazó vegyületek előállításához (V) általános képletű vegyületet, a képletben Q jelentése lehasadó csoport, X, R2. M1, M2 és R4a jelentése a fenti, a Q csoportot aminocsoportra cserélő reagenssel reagáltatunk, majd kívánt esetben a jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk. Az A) eljárás során a reakciót Lewis-sav katalizátor, például ón-klorid jelenlétében megfelelő oldószerben, így 1,2-diklór-etánban végezzük. Megfelelő elválasztás után a kívánt vegyületet metanolban alkoholos bázissal, így nátrium-metoxiddal végzett kezeléssel kapjuk (Barr és munkatársai: J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1263 /1978/). A B) eljárás során (Robins M. J. és Barr P. J.: J. Org. Chem., 48, 1854 /1983/) az 5-halogénezett nukleozidot, így a 2’-dezoxi-5-jód-uridint megfelelő védett formában, például a fent említett védőcsoportokkal védett formában katalizátor, például palládium-katalizátor jelenlétében megfelelően védett acetilénnel, így trimetil-szilil-acetilénnel kapcsoljuk szerves bázis, így trietil-amin és egy másik fémkatalizátor, például réz(I)-só jelenlétében szobahőmérsékletnél magasabb, így 50 °C hőmérsékleten, amelynek során védett acetilén-nukleozidot kapunk. Palládium katalizátorként előnyösen alkalmazható bisz^trifenil-foszfin)-palládium-diklorid, réz katalizátorként a réz-jodid. A kívánt vegyületet a védő-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
