199866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-citidin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199866 B 2 50. példa 0,355 g 3-furánkarbonsavat és 0,96 g 2,4,6-triizopropil-benzolszulfonil-kloridot 5ml vízmentes pindinben oldunk.Az elegyet egy órán át bevetjük, majd 1,0 g, az a) referencia-példa szerint 5 előállított 2’,3’-bisz-0-(tercier butil-dimetil-szilil)-5’-dezoxi-5-fluor-citidint és 0,80 g 4-(dimetil-amino)-piridint adunk hozzá. A reakcióé le gyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd a piridint vákuumban eltávolítjuk. A maradékot a 48. példában leírt módon dolgozzuk fel. 0,55 g 5’-dezoxi-5-fluor-N4-(3-furoil)-cilidint kapunk, op.: 173-174 °C (etanol), MS 340 (MH + ). 51-56. példa Az 50. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi (V) általános képletéi vegyületeket állítjuk elő: Példa sorszáma R Op.°C Átkrist. oldószer MS 51. 4-metoxi-fenil-acetil (amorf por) 394 (MH + ) 52. /3-feniI-propionil 146-148 EtOH 378 (MH + ) 53. 3,5-dimetil-benzoil 161-162 EtOH 378 (MH + ) 54. indol-3-il-acetil (amorf por) 403 (MH+) 55. 5-nitro-2-furoil 162-163 EtOH 385 (MH + ) 56. 4-acetil-benzoil 176-178 EtOAc 392 (MH + ) 57. példa a) 24,6 g 5’-dezoxi-5-fluor-uridin és 150 ml vízmentes piridin oldatához keverés közben 0 °C-on 10 perc alatt 24,5 ml benzoil-kloridot cse- 25 pegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd a piridint vákuumban eltávolítjuk. A maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves réteget telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, 30 vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. 38,9 g 2’,- 3’-di-0-benzoil-5’-dezoxi-5-fluor-uridint kapunk, MS 455 (MH + ). 35 b) 0,8 ml N-metil-imidazol és 0,28 ml foszforil-klorid 20 ml acetonitrillel képezett elegyéhez 500 mg, az előző bekezdés szerint előállított 2’,- 3’-di-0-benzoil-5’-dezoxi-5-fluor-uridint adunk 0 °C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 40 másfél órán át keverjük, majd 0 °C-on 2,5 ml 28%-os ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet további egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az acetonitrilt és az ammóniát vákuumban eltávolítjuk. A maradé- 45 kot 1 n sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepéroljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrum-szulfát felett szárítjuk 50 és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkrista.yosítjuk. 155 mg 2’,3’-di-0- -benzoil-5’-dezoxi-5-fluor-citidint kapunk, op.: 192-194 °C; MS 476 (M + Na) +. 58. példa a) 0,57 mb jég hűtött ecetsavanhidridhez 286 pl 99%-os hangyasavat csepegtetünk. Az oldatot 15 percen át 0 °C-on, majd 50 percen keresztül 50 °C-on keverjük és utána 0 4C-ra hűtjük. Az oldathoz 473 mg, az a) referencia-példa szerint előállított 2’,3’-bisz-0-(tercier butil-dimetil-szilil)-5’-dezoxi-5-fluor-citidin 5 ml vízmentes piridinnel képezett oldatát adjuk 0 °C-on. A reakcióelegyet 0 °C-on 10 percen át, majd 26 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist telített nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással, n-hexán és etil-acetát elegyével történő eluálással, majd n-hexán és etil-acetát elegyéből végrehajtott átkristályosítással tisztítjuk. 144 mg 2’,3’-0- -(tercier butil-dimetil-szilil)-5’-dezoxi-5-fluor-N4-formil-citidint kapunk, op.: 188 °C (bomlás), MS 502 (MH + ). b) Az 58a) példa szerint előállított terméket az lb) példában ismertetett eljárással analóg módon kezeljük. Amorf por alakjában 5’-dezoxi-S-fluor-N^formil-citidint kapunk, MS 274 (MH + ) 10
