199866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-citidin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199866 B 2 57. példa a) 24,6 g 5’-dezoxi-5-fluor-uridin és 150 mi vízmentes piridin oldatához keverés közben 0 °C-on 10 perc alatt 24,5 ml benzoil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd a piridint vákuumban eltávolítjuk. A maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves réteget telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. 38,9 g 2’,- 3’-di-0-benzoil-5’-dezoxi-5-fluor-uridint kapunk, MS 455 (MH + ). b) 0,8 ml N-metil-imidazol és 0,28 ml foszforil-klorid 20 ml acetonitrillel képezett elegyéhez 500 mg, az előző bekezdés szerint előállított 2’,- 3’-di-0-benzoil-5’-dezoxi-5-fluor-uridint adunk 0 °C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük, majd 0 °C-on 2,5 ml 28%-os ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet további egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az acetonitrilt és az ammóniát vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 1 n sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepéroljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrum-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. 155 mg 2’,3’-di-0- -benzoil-5’-dezoxi-5-fluor-citidint kapunk, op.: 192 -194 °C; MS 476 (M + Na) +. 58. példa a) 0,57 ml jég hűtött ecetsavanhidridhez 286 pl 99%-os hangyasavat csepegtetünk. Az oldatot 15 percen át 0 °C-on, majd 50 percen keresztül 50 °C-on keverjük és utána 0 °C-ra hűtjük. Az oldathoz 473 mg, az a) referenciapélda szerint előállított 2’,3’-bisz-ü-( tercier butil-dimetil-szilil)-5’-dezoxi-5-fluor-citidin 5 ml vízmentes piridinnel képezett oldatát adjuk 0 °C-on. A reakcióelegyet 0 °C-on 10 percen át, majd 26 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist telített nátriumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással, n-hexán és etilacetát elegyével történd eluálással, majd n-hexán és etil-acetát elegyéből végrehajtott átkristályosítással tisztítjuk. 144 mg 2’,3’-0- -(tercier butil-dimetil-szilil)-5’-dezoxi-5-fluor-N4-formil-citidint kapunk, op.: 188 °C (bomlás), MS502(MH + ). b) Az 58a) példa szerint előállított terméket az lb) példában ismertetett eljárással analóg módon kezeljük. Amorf por alakjában 5’-dezoxi-5-flu*r-N4-formil-cítidint kapunk, MS 274 (MH + ). 59. példa 245 mg 5’-dezoxi-5-fluor-citidint 5 ml vízmentes piridinben oldunk. Az oldathoz keverés közben 0 °C-on 130 pl benzoil-kloridot adunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással, diklór-metán és metanol elegyével végzett eluálással, végül etil-acetátos átkristályosítással tisztítjuk. Színtelen kristályok alakjában 51 mg 3’-0- -benzoil-5’-dezoxi-5-fluor-citidint kapunk, op.: 127 -129 °C; MS 350 (MH + ). 60. példa 35 mg, az 59. példa szerint előállított terméket 0,5 ml vízmentes piridinben oldunk. Az oldathoz 13,8 pl benzoil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 0,5 ml vízmentes metanolban oldjuk. Az oldathoz 15 mg kálium-karbonátot adunk, majd 30 percen át 0 °C-on keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot víz és etilacetát között megosztjuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon végzett kromatografálással, diklór-metán és metanol elegyével végzett eluálással tisztítjuk. Amorf por alakjában 15 mg N^’-O-dibenzoil-5’-dezoxi-5-fluor-citidint kapunk. MS 454 (MH + ). 61, példa 245 mg 5’-dezoxi-5-fluor-citidint, 400 pl benzoil-kloridot és 122 mg 4-(dimetil-amino)-piridint 5 ml vízmentes piridinben oldunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a piridint vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk. 280 mg N4,2’-0-3’-0-tribenzoil-5’-dezoxi-5-fluor-citidint kapunk. Op.: 158 — 160 °C; MS 558 (MH + ). Az alábbi példákban hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be. 62, példa Alábbi összetételű zselatinkapszulákat állítunk elő, a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel. Komponens___________________Mennyiség, mg/kapszula N4-butiril-5’-dezoxi-5-fluor-citidin 100 Kukoricakeményítő 20 Titán-dioxid 385 Magnézium-sztearát 5 Film 20 PEG 6000 3 Talkum 10 Össztömeg 543 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
