199866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-citidin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

î

HU 199866 B

2

különböző tumorok kezelésére eredményesen alkalmazhatók.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy szolvátjál vagy hidrátját inert gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük.

A gyógyászati készítményeket orálisan vagy nem-orálisan adagoltatjuk szokásos módszerekkel. Az (1) általános képletű vegyület önmagában is beadható, azokban előnyösen hordozóanyaggal összekevert formában adagolható. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen inert, entçrâlis, perkutáns vagy parenterális adagolásra alkalmas anyagok alkalmazhatók pl. víz, zselatin, gumi arabicum, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok poli(alkilénglikol)-ok vagy vazelin. A hatóanyag szilárd (pl. tabletta, drazsé, gyomorban oldódó bevonattal ellátott tabletta, granula, szemcse, gyomorban oldódó bevonattal ellátott kapszula), félszilárd (pl. kenős) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakjában készíthető ki. A gyógyászati készítmények szükség esetén sterilezhetők és/vagy további adjuvánsokat (pl. tartósító-, stabilizálószereket, szétesést elősegítő anyagokat, emulgeálószereket, ízjavító adalékokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények előállítása önmagukban ismert módszerekkel történik.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények egy vagy több hatóanyagot tartalmazhatnak és hatóanyagtartalmuk kb. 0,1 — 99,5%, előnyösen kb. 0,5 — 95% — a készítmény össztömegére vonatkoztatva.

A gyógyászati készítmények előállítása tehát oly módon történik, hogy egy vagy több (I) általános képletű vegyületet és kívánt esetben más gyógyászati hatóanyagokat inert gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk.

Az (I) általános képletű 5’-dezoxi-5-fluor-citidin-származékok napi dózisa a kezelendő egyén testtömegétől és állapotától függ és általában kb. 0,5 — 700 mg/kg testtömeg, előnyösen kb. 3 — 500 mg/kg testtömeg.

Az (1) általános képletű vegyületek tumorellenes hatását az alábbi tesztek segítségével igazoljuk.

Sarcoma 180 ellen kifejtett tumorellenes hatás vizsgálata

Egerekbe (20-22 g) a 0. napon szubkutáns úton Sarcoma 180 sejteket (2x106 sejt) implantálunk. Az (I) általános képletű vegyületet naponta orálisan adagoljuk az 1-7. napon. Az állatokat a 14. napon leöljük, a tumorokat kivágjuk és lemérjük. Az alábbi egyenlet alapján számított százalékos gátlást az 1. táblázatban tüntetjük fel. %-os gátlás - [1-T/CJxlOO

T - kezelt csoport állatainál mért tumortö*neg;

C - kontroll csoport állatainál mért tumortömeg.

1. táblázat

Sarcoma 180 ellen kifejtett tumorellenes hatás, egéren

Teszt

vegyület

(példa

sorszáma)

Dózisx7

mmól/kg/nap

Gátlás

(%)

1.

1.1

56

2.2

83

2.

1.5

84

3.0

91

5.

1.1

62

2.2

82

6.

0.5

28

1.5

76

7.

1.4

57

2.7

84

8.

1.4

20

2.7

77

9.

1.4

76

2.7

96

10.

1.5

74

3.0

97

11.

0.8

69

1.5

90

12.

0.8

40

1.5

73

13.

0.8

28

1.5

66

15.

0.8

47

1.5

62

17.

1.3

75

2.6

92

24.

1.5

63

3.0

94

41.

0.5-18

1,5

36

42.

0.5

0

1.5

36

Meth A fibrosarcoma ellen kifejtett tumoreltenes hatás vizsgálata

Egerekbe (21-22 g) Meth A fibrosarcoma sejteket (2x105 sejt) szubkutáns úton implantálunk. A Meth A fibrosarcoma ellen kifejtett tumorellenes hatás meghatározását és a tumornövekedés százalékos gátlásának kiszámítását a

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4