199866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-citidin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199866 B 2 N*-(oktilow-karbonil)-5’-dezoxi-5-fluor-citidfa; . hr-benziloxikarbonil-S’-dezoxi-S-fluor-citidin és N^formil-S’-dezoxi-S-fluor-citidin. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű új 5’-dezoxi-5-fluor-származékokat, hidrátjaikat és szolvátjaikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R' jelentése hidrogénatom vagy valamely amino-védőcsoport R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy valamely hidroxil-védőcsoport vagy R8 és R^együtt valamely gyűrűs hidroxil-védőcsoportot képeznek) valamely (III) általános képletű vegyülettel (mely képletben X jelentése kilépő csoport és R4 jelentése hidrogénatom, a fenti meghatározásnak megfelelő alkil-, cikloalk- H-, oxo-alkil-, alkenil-, aralkil- vagy arilcsoport) vagy valamely (IV) általános képletű vegyülettel (mely képletben Y jelentése haiogénatom és R10 jelentése valamely RsO- vagy R6S- általános képletű csoport és R5 és R6 a fenti meghatározásnak megfelelő alkil- vagy aralkilcsoportot képvisel) reagáltatunk, majd szükség esetén a védőcsoportot eltávolítjuk. Az "amino-védőcsoport” pl. benziloxikarbon- H-, fenoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxikarbonil-, etoxikarbonil-, tercier butoxikarbonil- vagy trifluor-acetil-csoport lehet. A "hidroxi-védőcsoport” pl. benzil-, metoxi-benzil-, trimetil-szilil-, trietil-szilil-, izopropil-dimetil-szilil-, tercier butil-dimetil-szilil-, hexil-dimetil-szilil-, allil-, metoxi-metil-, (2-metoxi-etoxi)-metil- vagy tetrahidropiranilcsoport lehet. A "gyűrűs hidroxil-védőcsoport" pl. valamely gyűrűs acetál, gyűrűs ketál, gyűrűs karbonát, gyűrűs ortoészter vagy gyűrűs l,3-(l,l,3,3-tetraizopropil)-disziloxándiil-csoport lehet. A "kilépő csoport" pl. valamely halogénatom vagy acil-oxi-, alkoxikarbonil-oxi-, szukcinimidooxi-, ftálimido-oxi-, 4-nitro-fenil-, azido-, 2,4,6- triizopropil-benzolszulfonil-, vagy dietoxi-foszforil-oxi-csoport lehet. A "halogénatom" kifejezésen klór-, bróm- vagy jódatom értendő. A (II) általános képletű kiindulási anyagok közül az 5’-dezoxi-5-fluor-citidin ismert vegyület [J. Med. Chem. 22,1330 (1979)]. A többi (II) általános képletű vegyület az 5’-dezoxi-5-fluor-citidinből ismert eljárásokkal vagy 5’-dezoxi-5-fluor-uridinből az irodalomban ismertetett módszerekkel állítható elő [Chem. Pharm. Bull. 33, 2575(1985)]. A találmányunk szerinti eljárásnál felhasznált (III) általános képletű vegyületek savhalogenidek, savanhidridek, vegyes anhidridek (ezek egy R4COOH általános képletű karbonsav és 2,4,6- triizopropil-benzolszulfonil-kiorid vagy dietil-klór-foszfát reakciójával állíthatók elő) aktivált észterek (pl. N-hidroxi-szukcinimid-észterek, N-hidroxi-ftálimid-észterek, 4-nitro-fenil-észterek stb), acil-azidok vagy vegyes karbonsavanhidridek lehetnek. A találmányunk szerinti eljárásnál felhasznált (IV) általános képletű vegyületek alkoxikarbonil-halogenidek, aralkoxikarbonil-halogenidek, (alkil-tio)-karbonil-halogenidek vagy (aralkil-tio)-karbonil-halogenidek lehetnek. A (II) általános képletű vegyületeknek a (III) vagy (IV) általános képletű vegyületekkel végzett reagáltatását oldószeres közegben (pl. piridinben, dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, kloroformban, diklór-metánban, metanolban, etanolban vagy vízben) végezhetjük el. Két vagy több oldószer elegye is betöltheti az oldószer szerepét. A reakciót savmegkötőszer (pl. trietil-amin, piridin, pikolin, dimetil-amino-piridin, lutidin, N,N-dimetil-anilin vagy alkálifém-hidroxidok, -karbonátok vagy -foszfátok) jelenlétében hajthatjuk végre. A reakcióhőmérséklet viszonylag tág határok között változhat. Általában kb. 0 — 120 °C-on, előnyösen 0 — 50 °C-on dolgozhatunk. A reakció során 1 mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1, 2 vagy 3 mól vagy fölöslegben vett (III) vagy (IV) általános képletű vegyületet alkalmazhatunk. A reakció elvégzése után a védőcsoportot szükség esetén önmagukban ismert, a szakember kötelező tudásához tartozó módszerekkel távolíthatjuk el. Az (I) általános képletű vegyületeket szokásos módszerekkel (pl. bepárlás, szűrés, extrakció, lecsapás, kromatográfia, átkristályosítás stb. vagy ezek kombinációja) izolálhatjuk és tisztíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek nemszolvatált, és szolvatált formákban (beleértve a hidratált formákat) lehetnek jelen. A hidratálódás az előállítási eljárás alatt játszódhat le vagy a kezdetben vízmentes termék higroszkópos tulajdonságainak eredményeként következhet be. A hidrátok célzott előllítása oly módon történhet, hogy a teljesen vagy részlegesen vízmentes terméket nedves atmoszféra hatásának teszünk ki, pl. mintegy +10 °C és + 40 °C közötti hőmérsékleten). A gyógyászatilag alkalmas oldószerekkel (pl. etanoilal) képezett szolvátok pl. a kristályosítási műveletek során állíthatók elő. A találmányunk szerinti eljárással előállított (I) általános képletű 5’-dezoxi-5-fluor-citidinszármazékok, hidrátjaik és szolvátjaik egéren, orálisan vagy parenterálisan tág dózis-tartományban beadagolva Sarcoma 180, Meth A fibrosarcoma és Lewis tüdőkarcinóma ellen tumorellenes hatást fejtenek ki. Az 5-fluor-uracil és származékai általában a bélrendszerrel és immunrendszerre toxikusak és ezek a hatások tekinthetők a vegyületek alkalmazásai fő akadályának. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új 5’-dezoxi-5-fluor-citidin-származékok biztonságosabban alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek orális adagolás esetén a bélrendszerre és az immunrendszerre nézve sokkal kevésbé toxikusak, mint az 5-fluor-uracil [J. Am. Chem. Soc. 79, 4559 (1957)] és tipikus előgyógyszerei, éspedig a tegafur.'uracil » 1:4 (UFT) és az 5’-dezoxi-5-fluor-uridin (4.071.680. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek tehát a humán gyógyászatban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
