199866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-citidin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199866 B 2 63, példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk: KomDonens Mennyiség N^-butiril-S’-deoxi-5-fluormg/tabletta-citidin 100,0 Laktóz 25,0 Kukoricakeményíiő Hidroxi-propil-20,2-metil-cellulóz 4,0 Magnézium-sztearát 0,8 Film 10,0 PEG 6000 1,5 Talkum 4.5 Össztömeg 166,0 64. példa Parenterális adagolásra alkalmas száraz gyógyszerformát önmagában ismert módon a következőképpen készítünk: (1) Összesen 5 g N4-butiril-5’-dezoxi-5-fluor-citidint 75 ml desztillált vízben oldunk, az oldatot bakterológiai szűrésnek vetjük alá, majd aszeptikus körülmények között tíz steril ampullába töltjük. Az oldatot fagyasztva szárítjuk. Az ampullák 500 - 500 mg steril száraz szilárd anyagot tartalmaznak. (2) Ampullánként 500 mg tiszta N4-butiril-5’dezoxi-5-fluor-citidint a tartályban lezárunk és hővel sterilezőnk. Az ily módon készített száraz gyógyszerformákat parenterális adagolás előtt megfelelő steril vizes oldószerrel (pl. injekciós célokra alkalmas vízzel, izotóniás nálrium-klorid-oldattal vagy 5%-os dextróz-oldattal) a kívánt térfogatra töltjük fel. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű 5’-dezoxi-5- -fluor-citidin-származékok (mely képletben R1 jelentése hidrogénatom, formil-, 1-19 szénatomos aikil-karbonil-, 3—10 szénatomos cikloalkil-karbonil-, 3 — 6 szénatomos alkenil-karbonil-, 6—10 szénatomos alkoxi-karbonil-, a gyűrűben adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(l —4 szénatomos -alkil)-karbonil-, fenil-(2 —4 szénatomos alkenil)-karbonil-csoport; adott esetben egy-három 1-4 szénatomos alkil-, halogén-, 1-4 szénatomos alkoxi-, metilén-dioxi-, 1—4 szénatomos alkil-tio-, 1 — 4 szénatomos aikil-karbonil-, nitroés/vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-helyettesítőt hordozó benzoil- vagy naftoilcsoport; vagy tienoi!-, 1 — 4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tienoil-, furoil-, nitro-furoil-, 1—4 szénatomos alkil-pirrolil-karbonil-, piridil-karbonil-, indolil-( 1 — 4 szénatomos aikil)-karbonilvagy 1 - 4 szénatomos alkil-tio-karbonil-csoport; R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, benzoil- vagy naftoilcsoport; azzal a feltétellel, hogy R1, R2 és R3közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű) előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (Ili általános képletű vegyületet (mely képletben R' jelentése hidrogénatom vagy valamely amino-védőcsoport; R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy valamely hidroxil-védőcsoport vagy R8 és R/ együtt valamely gyűrűs hidroxil-védőcsoportot képeznek) valamely (III) általános képletű vegyülettel (mely képletben X jelentése kilépő csoport, vagy halogénatom és R4 jelentése hidrogénatom vagy az R* fenti meghatározásának megfelelő CO-csoport nélkül figyelmébe vett csoportok valamelyike reagáltatunk, majd szükség esetén a védőcsoportot eltávolítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az R1 helyén valamely hidrogénatomtól eltérő csoportot és R2 és R3 helyén benzoil- vagy naftoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás N4-acetiI-5’-dezoxi-5-fluor-citidin; N4-propioiiil-5’-dezoxi-5-fluor-citidin; N4-butiril-5’-dezoxi-5-fluor-citidin; N4-izobutiril-5’-dezoxi-5-fluor-citidin; N4-pivaloil-5’-dezoxi-5-fluor-citidin; N4-valeril-5’-dezoxi-5-fluor-citidin; N4-izovaleril-5’-dezoxi-5-fluor-citidin; N4-oktanoil-5’-dezoxi-5-fluor-citidin; N4-nonanoil-5’-dezoxi-5-fluor-citidin; N4-hexadekanoil-5’-dezoxi-5-fluor-citidin; N4-benzoil-5’-dezoxi-5-fluor-citidin; N4-(4-metil-benzoil)-5’-dezoxi-5-fluor-citidin; N4-(3-metil-benzoil)-5’-dezoxi-5-fluor-citidin; N4-(2-metil-benzoil)-5’-dezoxi-5-fluor-citidin; N4-(3,4-dimetil-benzoil)-5’-dezoxi-5-fluor-citidin: N-(4-metoxi-benzoil)-5’-dezoxi-5-fluor-citidin; . N4-(3,4-dimetoxi-benzoil)-5’-dezoxi-5-fluor-citidin; N4-(3,5-dimetoxi-benzoil)-5’-dezoxi-5-fluor-citidin; N4-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-5’-dezoxi-5-fluor-citidin; N4-(4-klór-benzoil)-5’-dezoxi-5-fluor-citidin; N4-(4-nitro-benzoil)-5’-dezoxi-5-fluor-citidin; N4-(4-metoxikarbonil-benzoil)-5’-dezoxi-5--fluor-citidin; N4-(4-acetil-benzoil)-5’-dezoxi-5-fluor-citid‘ö; . ' N4-(fenil-acetiI)-5’-dezoxi-5-fIuor-citidin; N4-(4-metoxi-fenil-acetil)-5’-dezoxi-5-fluor-citidin; N4-nikotinoil-5’-dezoxi-5-fluor-citidin; N4-izonikotinoil-5’-dezoxi-5-fluor-citidin; N4-pikolinoil-5’-dezoxi-5-fluor-citidin; ^-(i-furoililj-S’-dezoxi-ő-fluor-citidin; N4-(5-nitro-2-furoil)-5,-dezori-5-fluor-citidin; N4-(2-tienoil)-5’-dezoxi-5-fluor-citidin; N4-(5-metil-2-tienoil)-5’-dczoxi-5-fluor-citid-N4-(l-metil-2-pirrol-karbonil)-5’-dezoxi-5--fluor-citidin; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
