199861. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetradekanoilcsoporttal helyettesített 1-0-foszfono-D-glükopiranóz-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199861B 2 tavgélen kromatografáljuk, eluens hexán/toluol/etil-acetát 2:5:1 arányú keveréke. Rf«* 0,32 (toluol/etil-acetát, 9:1). C) 2-0-[(R)-3-benzil-oxi-tetradekanoil]-3- •[(R)-3-benzil-oxi-tetradekanoil-amido]-3-dezoxi-4,6-0-izopropilidén-D-glükopiranóz (a 2. példához) a) 3-Azido-3-dezoxi-4,6-0-izopropiîidén-D-glílkopiranóz 1,02 g 3-azido-3-dezoxi-D-glükopiranózt 10 m) vízmentes dimetil-formamidban feloldunk, az oldathoz 940 pl 2-metoxi-propént és katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk, és az oldatot körülbelül 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A p-toluolszulfonsavat nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, az eluens kloroform/metanol 9:1 arányú keveréke. Rf = 0,64 (kloroform/metanol, 9:1). b) Terc-butil-dimetil-szilil-3-azido-3-dezoxi-4,6-O-izopropilidén-^-D-glükopiranóz 560 mg 3-azido-3-dezoxi-4,6-0-izopropilidén-D-glükopiranózt és 310 mg imidazolt 25 ml száraz metilén-dikloridban feloldunk. Az oldathoz 345 mg terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A feleslegben lévő imidazol-kloridot kiszűrjük, a szűrletet 2x10 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, az eluens toluol/etil-acetát 12:1 arányú keveréke. Rf = 0,6 (toluol/etil-acetát, 1:1). c) Terc-butil-dimetil-szilil-2-0-[(R)-3-benzil-oxi-tetradekanoil]-3-[(R)-3-benzil-oxi-tetradekanoil-amino]-3-dezoxi-4,6-0-izopropilidén-/?-D-glükopiranozid 3,1 g terc-butil-dimetil-szilil-3-azido-3-dezoxi-4,6-0-izopropilidén-/?-D-glükopiranozidot 100 ml metanolban oldva, 300 mg 10%-os palládium/szén jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 5,35 g (R)-3-benzil-oxi-mirisztinsawal és 100 ml dimetil-amino-piridinnel 50 ml száraz metilén-dikloridban feloldjuk, az oldatot jéggel lehűtjük, és 4,1 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Az oldatot körülbelül 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, megszűrjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, az eluens toluol/etil-acetát 9:1 arányú keveréke. Rf * 0,42 (toluol/etil-acetát, 6:1). d) 2-0-[(R)-3-Benzil-oxi-tetradekanoil]-3- -[(R)-3-benzil-oxi-tetradekanoil-amino]-3-dezoxi-4,6-0-izopropilidén-D-glükopiranozid 5 g terc-butil-dimetil-szilil-2-0-[(R)-3-benzil-oxi-tetradekanoil]-3-[(R)-3-benzil-oxi-tetradekanoil-amido]-3-dezoxi-4,6-O-izopropilidén-0- -D-glükopiranozidot 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, az oldatot -60 °C-ra lehűtjük és hozzácsepegtetünk 5,2 ml tetrabidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot. Az elegyet hagyjuk állni és —40 “C-ra felmelegedni és ezen a hőmérsékleten tartjuk, amíg a kiindulási anyag felhasználódik (körülbelül 30 perc). Ezután a reakcióelegyhez 5 ml metanolt adunk, szobahőmérsékletre felmelegítjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot metilén-diklorid és víz keverékével extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A terméket kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluens toluol/etil-acetát 3:1 arányő keveréke, így a cím szerinti vegyületet, mint anomerek keverékét kapjuk. Rf « 0,48 és 0,52 (toluol/etil-acetát, 1:1). D) 4,6-0-Benzilidén-2-[(S)-3-benzil-oxi-tetradekanoil-amido]-2-dezoxi-l-0-dibenzil-fo6zfono-a-D-glükopiranóz (a 4. példához) a) 2-[(S)-3-Benzil-oxi-tetradekanoil-amido]-2-dezoxi-D-glükopiranóz A cím szerinti vegyületet az A.a) példa szerint állítjuk elő. Rf = 0,37 (kloroform/metanol, 7:1). b) 4,6-0-Benzilidén-2-[(S)-3-nenzil-o\i-tetradekanoil-amido]-2-dezoxi-D-glükopiranóz A cím szerinti vegyületet az A.b) példa szerint állítjuk elő. [a]20D” —3,5 (c= 1, kloroform); Rf * 0,37 (toluol/etil-acetát, 1:1). c) 4,6-0- Benzilidén-2-dezoxi-1 -O-dibenzil-foszfono-2-[(R)-3-benzil-oxi-tetradekanoil-amido]-a-D-glükopiranóz (5. példához) a) 2-Dezoxi-[(R)-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil-amido]-D-glükoz 650 mg D-glükózamin-hidroklorid, 1,9 g N-[(R)-3-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil-oxij-szukcinimid és 0,5 ml dimetil-formamidban szobahőfokon 20 órán át keveijük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/metanol 8:1 arányú keverékét használva, [aj2 d” + 25° (c = 1, metanol); Rf = 0,5 (etil-acetát/metanol, 6:1). b) 4,6-0-Benzilidén-2-dezoxi-2-[(R)-3-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil-amido]-D-glükózt, 3 g benzaldehid-dimetil-acetált és 500 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrátot 200 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldunk, és az oldatot 3 órán át 55 — 60 °C-on, 30 — 40 mbar nyomáson rotációs bepárlóban tartjuk. Ekkorra a kiindulási anyag felhasználódik. A dimetil-formamid legnagyobb részét ledesztilláljuk, 500 ml metiléndikloridot adunk a maradékhoz, és az oldatot 2x200 ml hígított nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 200 ml vízzel extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kromatografáljuk, az eluens toluol/etil-acetát 6:4 arányú keveréke. Olvadáspont: 162-165 °C: M20D= -1,5° (c= 1, kloroform/ /metanol, 1:1): Rf = 0,32 (toluol/etil-acetát, 1:1). c) 4,6-0-Benzilidén-2-dezoxi-l-0-dibenzU-foszfono-2-[(R)-3-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil-amido]-a-D-glükopiranóz 950 mg 4,6-0-benzilidén-2-dezoxi-2-[(R)-3- -tetradekanoil-oxi-tetradekanoil-amidoj-D-glükózt 40 ml száraz tetrahidrofuránban feloldunk, az oldatot -40 °C-ra lehűtjük és hozzácsepegtetünk 1,25 ml 1,6M hexános butil-lítium-oldatot. 5 perc múlva benzolos dibenzil-foszfono-kloridátot csepegtetünk az oldathoz és ugyanezen a hőmérsékleten 5 percig keveijük. Ezután az oldatot ecetsavval semlegesítjük, a keveréket szá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
