199861. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetradekanoilcsoporttal helyettesített 1-0-foszfono-D-glükopiranóz-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199861B 2 razra pároljuk, és a maradékot metilén-diklorid/ /víz keverékkel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Az eluens toluol/etil-acetát 3:1 arányú keveréke, |<*]20d“ +19,3° (c- 1, kloroform); Rf- 0,6 (toluol/etil-acetát, 1:1). F) 4,6-0-Benzilidén-2-dezoxi-l-0-dibenzil•foszfono-2-tetradekanoil-amido-a-D-glükopiranóz (a 6. példához) a) 2-Dezoxi-2-tetradekanoil-amido-D-glükóz 3 g D-glükózamin-hidroklorid, 4,56 g N-tetradekanoil-oxi-szukcinimid és 2,8 ml diizopropil-etil-amin keverékét 4G ml száraz dimetii-formamidban 24 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, a terméket kiszűrjük, dimetil-formamiddal és vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk és további tisztítás nélkül használjuk fel a következő műveletben. b) 4,6-0-Benzilidén-2-dezoxi-2-tetradekanoil-amido-D-glükóz 4 g 2-dezoxi-2-tetradekanoil-amido-D-glükózt 320 ml száraz dimetil-formamidban 55 °C-on feloldunk, az oldathoz 2,6 ml dimetoxi-toluolt és 400 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adunk, és a reakciókeveréket 4 órán át 55-60 °C-on és 30—40 mbar nyomáson rotációs bepárlóban tartjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot hígított nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és etanollal mossuk, vákuumban szárítjuk és közvetlenül felhasználjuk a következő művelethez. c) 4,6-0-Benzilidén-3-0- (terc-butil-dimetil-szilil)-2-dezoxi-2-tetradekanoil-amino-D-glükopiranóz 2,2 g 4,6-0-benzilidén-2-dezoxi-2-tetradekanoil-amido-D-glükózt 250 ml száraz dimetil-formamidban 60 °C-on feloldunk, 960 mg imidazolt és 2,13 g terc-butil-dimetil-klór-szilánt adunk az oldathoz, és a reakciókeveréket 24 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a keverékhez még 480 mg imidazolt és 1 g terc-butil-dimetil-klór-szilánt adunk és még 24 órán át 60 °C-on tartjuk, ekkor a kiindulási anyag felhasználódik. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot metilén-diklorid/víz keverékével extraháljuk, a szerves fázist vízzel egyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk toluol és etil-acetát 20:1—2:1 grádienssel. Két fő frakciót kapunk, 650 mg cím szerinti vegilletet és 1,82 g megfelelő 1,3-biszszilil-vegyütet. A biszszilil-vegyületet 25 ml száraz tetrahidrofuránban feloldunk, az oldatot —40 °C-ra lehűtjük és hozzácsepegtetünk 2,5 ml 1 n tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot. Körülbelül 1 óra után — 40 °C-on az anomer szilil-védőcsoport lehasad. A reakciókeverékhez 3 ml metanolt adunk, a hőmérsékletét szobahőfokon beállítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot metilén-diklorid/víz keverékkel extraháljuk, a szerves fázist vízzel egyszer extraháljuk, majd szárítjuk és ledesztilláljuk. További 1,52 g cím szerinti vegyületet kapunk anomer keverék formájában. Rf » 0,42 (toluol/etil-acetát, 1:1). d) 4,6-0-Benzilidén-3-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-2-dezoxi-l-0-dibenzil-foszfono-2-tetradekanoil-amido-a -D-glükopiranóz 2,46 g 4,6-0-benzilidén-3-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-2-dezoxi-2-tetradekanoil-amido-D-glükopiranózt 100 ml száraz tetrahidrofuránban feloldunk, az oldatot — 60 “C-ra lehűtjük és hozzácsepegtetünk 3,12 ml 1,6M hexános butil-lítium-oldatot. Az oldatot 5 percig a fenti hőmérsékleten tartjuk, majd benzolos dibenzol-foszfor-kloridátot csepegtetünk hozzá. Az elegyet — 60 °C-on még 5 percig keverjük, majd az oldatot ecetsavval semlegesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot metilén-dikloridban felveszszük és vízzel extraháljuk. A reakciókeveréket feldolgozzuk, és a terméket kovasavgélen kromatografáljuk, eluensként toluol/etil-acetát 3:1 arányú keverékét használva. Így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rf= 0,75 (toluol/etil-acetát, 7:4). e) 4,6-0-Benzilidén-2-dezoxi- 1-O-dibenzil-foszfono-2-tetradekanoil-amido-a-D-glükopiranóz 2,05 g 4,6-0-benzilidén-3-0-(terv-butil-dimetil-szilil)-2-dezoxi-l-0-dibenzil-foszfono-2- -tetradekanoil-amido-a-D-glükopiranózt 40 ml száraz tetrahidrofuránban feloldunk, az oldatot —10 °C-ra lehűtjük, hozzácsepegtetünk 2,5 ml 1 n tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot és az elegyet 2 órán át 0 “C-on keverjük. Ezután 3 ml metanolt adunk a reakciókeverékhez, az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot metilén-diklorid/víz keverékkel extraháljuk. A reakciókeveréket a szokásos módon feldolgozzuk és kovasavgélen kromatografáljuk, az eluens toluol/etil-acetát 3:2 arányú keveréke. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Rf = 0,35 (toluol/etil-acetát, 1:1). H) 4,6-0-Benzilidén-2,3-di-0-[(R)-3-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil]-D-glükopiranóz (a 9. példához) a) T riklór-etil-4,6-0-benzilidén-2,3-di-0- -[(R)-3-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil]-0-D-glükopiranozid A cím szerinti vegyületet a Be) példa szerint állítjuk elő, (R)-3-tetradekanoil-oxi-tetradekánsav acilezőszert alkalmazva és eluensként toluol/ /etil-acetát 98:2 arányú keverékét használva. Rf = 0,75 (toluol/etil-acetát, 9:1). b) 4,6-0-Benzilidén-2,3-di-0-[(R)-3-tetradekanoil-oxi-tetradekanoil]-D-glükopiranóz A cím szerinti vegyületet a Bd) példa szerint állítjuk elő, a terméket kovasavgélen kromatográfiásan tisztítva eluensként toluol/etil-acetát 15:1 arányú keverékét alkalmazva. Rf» (toluol/ /etil-acetát, 9:1). I) UDP-2,3-diacil-hexózok szintézise 1,4 g uridin-5,-foszfor-morfolidát-N,N’-diciklohexil-karboxamidinsót 25 ml vízmentes piridinben feloldunk és szárítjuk úgy, hogy kétszer bepároljuk és 25 ml száraz piridinben újra feloldjuk. Ehhez az oldathoz adjuk 1 g 2,3-diacil-hexóz-l-foszfát 25 ml piridinnel készített olda5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
