199860. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gangliozid-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199860 B 2 A 495 mg nyers terméket kovasavgélen, kloroform, metanol és víz 65:32:7 térfogatarányú elegyével kromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, bepároljuk, 1,5 ml kloroform:metanol 1:1 térfogatarányú elegyben ismét oldjuk, és a terméket 7,5 ml acetonnal kicsapjuk. 440 mg tiszta heptil-észtert kapunk. Az IR-spektroszkópiás vizsgálat (KBr) 1750 cm1- nél az észterkötésre jellemzó sávot mutatja. A termék kovasavgél lemezen, kloroform, metanol és 0,3 %-os kalcium-klorid-oldat 60:35:8 térfogatarányű elegyében futtatva és Ehrlich reagenssel előhívva 0,87 Rf-értékű egységes vegyületnek bizonyul, amely mentes a 0,52 Rf-értékű, kiindulási anyagként használt Gm2 belső észtertől. 0,1 normál nátrium-karbonáttal 60 ’C-on és 1 órán át való kezelés hatására az észterkötés a Gm2 primer termék és heptil- alkohol keletkezése közben felhasad. 116. példa GM2-dodecil-észter 500 mg (0,40 mmól) GM2-nátrium-sót 5 ml vízmentes N-metil- pinolidonban oldunk, és 474, mg (1,60 mmól) 1-jód-dodekánt adunk az oldathoz. A komponenseket 24 órán át 25 "C-on hagyjuk reagálni. A reakció végén 50 ml acetont adunk lassan az elegyhez, hogy a terméket kicsapjuk. A 485 mg nyers terméket kovasavgélen, kloroform, metanol és víz 65:32:7 térfogatarányú elegyével kromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, bepároljuk, 1,5 ml kloroform.-metanol 1:1 térfogatarányú elegyben ismét oldjuk, és a terméket 7,5 ml acetonnal kicsapjuk. 425 mg tiszta dodecil- észtert kapunk. Az IR-spektroszkópiás vizsgálat (KBr) 1750 cm'1- nél az észterkötésre jellemző sávot mutatja. A tennék kovasavgél lemezen, kloroform, metanol és 0,3 %-os kalcium-klorid-oldat 60:35:8 térfogatarányú elegyében futtatva és Ehrlich reagenssel előhívva 0,92 Rf-értékű egységes vegyületnek bizonyul, amely mentes a 0,58 Rf-értékű, kiindulási anyagként használt Gm2 belső észtertől. 0,1 normál nátrium-karbonát-oldattal 60 "C-on és 1 órán át való kezelés hatására az észterkötés a Gm2 primer termék és dodecil-alkohol keletkezése közben felhasad. Gyógyászati készítmények Amint azt fentebb már említettük, a találmány olyan gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed, amelyek hatóanyagként egy vagy több új gangliozid-származékot tartalmaznak. A gyógyászati készítményekben a hatóanyag előnyösen az A. vagy B. csoportba tartozó gangliozidok valamely származéka, különösen a korábban felsorolt valamely ganlgiozid-származék. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények tartalmazhatnak észterezett gangliozid-származékokat vagy amidokat vagy ezek acilezett származékait, közöttük ismert és új származékokat. Különösen előnyös hatóanyagok a Gmi és Gm3 gangliozidok metilészterei és ezek peracilezett származékai, valamint a Gm3 gangliozid amidja Előállíthatunk orálisan, rektálisan, parenterálisan, helyileg vagy intradermálisan felhasználható gyógyászati készítményeket. Ezek lehetnek szilárdak vagy félig szilárdak, például pilulák, tabletták, zselatinnal bevont kapszulák, kapszulák, kúpok vagy lágy zselatin kapszulák. Parenterálisan beadhatók az intramuszkuláris, szubkután vagy intradermális célokra szolgáló készítmények vagy az infúziós vagy intravénás készítmények, amelyek az aktív vegyületek oldatai. A gyógyászati készítmény állhat a hatóanyag fagyasztva szárítással készített porából is, amelyet a felhasználás előtt egy vagy több, gyógyászatiig elfogadható segédanyag vagy hígítószer hozzáadásával oldunk. Ez utóbbiaknak alkalmasaknak kell lenniük a fenti felhasználásokhoz; és a készítmények ozmózisnyomása összeférhető kell hogy legyen a fiziológiás folyadékokéval. Helyi kezeléshez felhasználhatók a aeroszolok, például a orrspray, krémek, kenőcsök és a hatóanyaggal ellátott csíkok. A találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket beadhatjuk embereknek vagy állatoknak. A gyógyászati készítmények előnyösen 0,01-10 % hatóanyagot tartalmaznak oldat, spray, kenőcs és krém esetén, s 1-100 %, előnyösen 5-50 % hatóanyagot tartalmaznak szilárd készítmények esetén. Az alkalmazott dózis függ az orvosi javallattól, az elérni kívánt hatástól és a kiválasztott kezelési módtól. A gyógyászati készítmények találmány szerinti előállítását a 117. és 118. példa illusztrálja. 117. példa Befecskendezhető oldatok 1. számú készítmény - a 2 ml térfogatú ampulla tartalma: hatóanyag 5 mg nátriumklorid 16 mg pH = 6 értékű citrát puffer pirogénmentesre desztillált vízben 2 ml térfogatig A fenti gyógyászati készítményben a hatóanyag a 14., 15., 16., 17., 18., 19., 20., 21., 22., 23. vagy 24. példa szerint előállított gangliozid-származék lehet 2. számú készítmény - a 2 ml térfogatú ampulla tartalma: hatóanyag 50 mg nátriumklorid 16 mg pH = 6 értékű citrát puffer pirogénmentesre desztillált vízben 2 ml térfogatig A fenti gyógyászati készítményben a hatóanyag a 25., 26., 27., 28., 29., 30., 31., 32., 33. vagy 34. példa szerint előállított gangliozid-származék lehet. 3. számú készítmény - a 4 ml térfogatú ampulla tartalma: hatóanyag 100 mg nátriumklorid 32 mg pH = 6 értékű citrát puffer pirogénmentesre desztillált vízben 4 ml térfogatig A fenti gyógyászati készítményben a hatóanyag a 20.-35. példák bármelyike szerint előállított ganlgiozid-származék lehet. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 31
