199859. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazodiazepinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199859 B 2 Az (I) általános képlett! vegyületek napi dózisa felnőtteken általában 0,1-100 mg/kg, előnyösen kb. 1-50 mg/kg. A napi dózist egyszerre vagy több részletben, osztott dózisban adhatjuk be. Megjegyezzük, hogy a fenti értékek csupán tájékoztató jellegűek és a dózis a fenti tartománynál kisebb vagy nagyobb is lehet. Az alkalmazandó dózist mindenkor a hatóanyag aktivitása, az adagolás módja, a kezelt indikáció súlyossága és a beteg állapota szabja meg és a dózist a kezelőorvos utasításainak megfelelően kell meghatározni. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 7. példa . 1 g 9(S)-(bróm-metil)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo-[ 1,2-a][ 1,2]-diazepin-1 (S)-karbonsav-metil-észtert 3 ml trimetil-foszfitban oldunk és az oldatot 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A trimetil-foszfit fölöslegét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és metanol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Halványsárga olaj alakjában 720 mg 9(S)-(dimetoxi-foszfinilmetil)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a][ 1,2]d iazepin-l(S)- karbonsav-metil-észtert kapunk. NMR: 8(300 MHz, CDCb): 5,45 (1H, m); 4,6 (1H, m); 3,75 (9H, s és két t/; 3,4 (1H, m); 3,1 (1H, m); 2,85 (1H, m); 2,25-2,55 (4H, m); 1,65-1,95 (5H, m). A kiindulási anyagként felhasznált 9(S)-(bróm-metil)-oktahidro- 6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-l(S)-karbonsav-metil- észtert a következőképpen állíthatjuk elő: 10 g (0,0313 mól) 1-benziloxikarbonil-S-perhidropiridazin-3- karbonsav-! tercier butil-észter)-t 100 ml metanolban, szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson, 5 %-os palládium- szén-katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet szárazrapároljuk. A kapott nyers perhidropiridazin-3-karbonsav-(tercier butil-észter)-t 100 ml dioxánban felvesszük, az oldatot 0 'C-ra hűtjük és 3,94 g (0,0313 mól a-metilén-glutársavanhidrid 100 ml dioxáiinal képezett oldatát adjuk hozzl A reakcióelegyet 20 ‘C-on 18 órán át keverjük és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot metil-(terciel butil)-éter és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist sósavval megsavanyítjuk és diklór- metánnal extraháljuk. Fehér kristályok alakjában 8,34 g 3(S)- (tercier butoxikarbonil)-hexahidro-a-metilén-5-oxo-1 -piridazin- pentánsavat kapunk, op.: 96-99 °C, kitermelés: 85 %. 5,0 g (16 millimól) fenti savat 350 ml tetrahidrofuránban felveszünk és az oldatot 0 'C-ra hűtjük. Ezután 3,75 g (18 millimól) foszfor-pentakloridot adunk hozzá és az elegyet 0 'C-on 1 órán át, majd 20 °C-on 18 órán keresztül keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetát és telített nátrium- hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil- acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 3,7 g (79 %) oktahidro-9-metilén-6,10-dioxo-6H- piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-(tercier butil-észter)-t kapunk. Op.: 105-106 °C (hexánból). 10 g oktahidro-9-metilén-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2- a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-(tercier butilészter)-t 40 ml trifluor-ecetsavban 20 'C-on 3 órán át keverünk. A reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó olajat dietil-éterrel kezeljük. Fehér szilárd anyag alakjában 7,6 g oktahidro-9-metilén-6,10-dio- X0-6H- piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsavat kapunk, op.: 169-172 'C. 7,6 g oktahidro-9-metilén-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2- a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsavat 200 ml etilacetátban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 0 'C-on keverés közben 100 ml éteres diazometán-oldatot adunk. A diazometán fölöslegét 30 perc múlva ecetsav hozzácsepegtetésével elbontjuk. Az elegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 5,17 g oktahidro-9-metilén-6,10-dioxo-6H- piridazof 1,2-a] [ 1,2]diazepin- 1 (S)-karbonsav-metilésztert kapunk, op.: 73-75 'C (n-hexánból). 5 g oktahidro-9-metilén-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2- a][l,2]diazepin-l(S)-kaibonsav-metil-észter 125 ml diklór- metánnal képezett oldatán 4 óráig 20 'C-on hidrogén-bromidot vezetünk át keverés közben. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szántjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetát/nhexán eleggyel eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 5,03 g 9(S)-(bróm-metil)-oktahidro-6,10-dioxo-6H- piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-metil-észte rt kapunk, op.: 82-83 'C (etil-acetát/n-hexán elegyből). 2. példa 700 mg 9(S)-(dimetoxi-foszfinil-metil)-oktahidro-6,10-dioxo-6H- piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-metil-észteit 15 ml tetrahidrofúránban oldunk és az oldatot 0 'C-on nitrogén-atmoszférában keverjük, miközben 5 perc alatt 4 ml 0,5 mólos tetrahidrofurános borán-oldatot adunk hozzá. A keverést 30 percen át 0 'C-on, majd 3 órán keresztül szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet 75 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd hűtés közben óvatosan 40 ml 2 n sósavat adunk hozzá. A keverést további 30 percen át folytatjuk, majd a pH-t 9-re állítjuk be nátrium-karbonáttal és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist diklór-metánnal mossuk, az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szántjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és metanol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Színtelen olajalakjában 510 mg 9(S)-(dimetilfoszfmil-metil)-oktahidro- 10-oxo-6H-piridazo[ 1,2- a] [ 1,2]diazepin-l (S)-karbonsav-metil-észtert kapunk. Analízis: a C14H25N2O6P képletre számított: C%=48,27; H%=7,23; N%=8,04; talált: C%=48,47; H%=7,38; N%=7,89. 3. példa 5]5 mg 9(S)-(bróm-metil)-oktahidro-6,10-dioxo- 6H-piridazo[ 1,2- a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-metil-észtert 1,5 ml dietoxi- metil-foszfinban oldunk és az oldatot nitrogén-atmoszférában 120 °C-on 7 órán át melegítjük. Bepárlás után a maradékot szilikagálen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Színtelen gumiszerű anyag alakjában 480 mg 9(S)-([(etoxi)metil- foszfinil]-metil )-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piri-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
