199859. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazodiazepinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199859 B 2 dazo[ 1,2- a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-metil-észtert kapunk. MS: m/e 360 (M+). 4. példa 2,5 g 9(RS)-bróm-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo-[ 1,2- a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-metil-észter és 15 ml trietil- foszfit elegyét 12 órán át viszafolyató hűtő alkalmazása mellett foraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatgrafáljuk és metanol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Halványsárga olaj alakjában 1,4 g 9(S)-(dietoxi- fiszfinil)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2- a] [ 1,2]diazepin- l(S-karbonsav-metil-észtert kapunk. NMR: S (300 MHz, CDCI3): 5,4 (1H, m); 4,6 (1H, m); 4,3 (2H, m);4,l (2H, m); 3,75 (3H, s); 3,45 (1H, m); 3,25 (1H, m); 2,8 (1H, m); 2,45 (3H, m); 2,25 (1H, m); 1,9 (1H, m); 1,65 (2H, m); 1,3 (6H, m). 5. példa 500 mg 9(S)-(bróm-metil)-oktahidro-6,10-dioxo- 6H-piridazo[ 1,2- a] [ 1,2]diazepin- l(S)-karbonsav-metil-észter és 1 ml trietil- foszfit reagáltatásával, az 1. példában leírt eljárással analóg módon 300 mg 9(S)-(dietoxi-foszfinil-metil)-oktahidro-6,10-dioxo- 6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-metil -észtert állítunk elő; a terméket színtelen gumi alakjában izoláljuk. NMR: 8 (CDCI3, 300 MHz): 5,45 (1H, m); 4,6 (1H, m); 4,1 (4H, m); 3,8 (3H, s); 3,4 (1H, m); 3,1 (1H, m); 2,85 (1H, m); 2,25-2,55 (4H, m); 1,6-2,0 (5H, m); 1,3 (6H, m). 6. példa 200 mg 9(S)-(bróm-metil)-oktahidro-6,10-dioxo- 6H- piridazoj 1,2a][ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-metilészter és 700 mg dietoxi-(3-fenil-propil)-foszfin reagáltatásával, a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon 110 mg 9(S)-{[etoxi-(3-fenil- propil)-foszfinil]-metil }-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l ,2- a][l ,2]diazepin-l (S)-karbonsav-metil-észtert állítunk elő; színtelen gumi. MS; m/e (E.I.) 464 (M+). 7. példa 1,2 g 9(S)-amino-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2- a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-benzil-észtert 25 ml diklór- metánban oldunk. Az oldathoz előbb 0,56 ml trietil-amint, majd 0,79 g benzil-fenetil-foszfokloridátnak 5 ml diklór-metánnal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 20 °C-on 4 órán át keverjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen krom: ografáljuk és etil-acetát/n-hexán eleggyel eluáljuk. F ánysárga gumi alakjában 550 mg 9(s)-{[benzi- U -(fenéül)- foszfinil]-amino)-oktahidro-10-oxo-6H- piridazof 1,2- a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-benzil.ztert v.apunk. MS: m/e 576 (M+H)+. 8. példa 30 mg 80 %—os nátrium-hidridet keverés közben 298 mg oktahidro-9(S)-hidroxi-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2- a][l,2]diazepin-l(S)-karbonsav-(terciel butilészter) és 4 ml tetrahidrofurán oldatához adunk és az elegy et szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük. Ezután 297 mg dibenzil-klór-foszfonát 3 ml széntetrakloriddal képezett oldatát adjuk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd az oldószereket eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatorgrafáljuk és 19:1 arányú dietil-éter/metanol eleggyel eluáljuk. Halványsárga gumi alakjában 95 mg 9(S)-(dibenzil- foszfonoxi)-oktahidro-6,10-dioxo- 6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin- 1 (S)-karbonsav-( tercier butil-észter)-t kapunk. Analízis: C28H35N2O8P képletre számított: C%=60,2; H%=6,3; N%=5,0; talált: C%=59,9; H%=6,2; N%=4,9. A kiindulási anyagként felhasznált oktahidro-9(S)hidroxi-6,10- dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepinl(S)-karbonsav-tercier butil-észtert a következőképpen állíthatjuk elő: 9,6 g l-benzil-3-(tercier butil)-hexahidro-piridazin- 1,3(S)- dikarboxilátot 8-10 ”C-on 50 ml toluollal keverünk és 70 ml 10 %- os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverünk, majd 89,1 g 2-acetoxi-4-(benziloxi-karbonil)-butánsavból képezett savkloridnak 45 ml toluollal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük és a szerves réteget elválasztjuk. Az oldatot Florisilen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Színtelen gumi alakjában 15,3 g l-benzil-3-(tercier butil)-2-[2(S)-acetoxi-4-(benziloxi- karbonil)-butiril]-hexahidro-1,3(S)-piridazin-dikarboxilátot kapunk. 14,5 g l-benzil-3-(tercier butil)-2-[2(S)-acetoxi-4- (benziloxi- karbonil)-butiril]-hexahidro-1,3(S)-piridazin-dikarboxilátot 150 ml dimetil-formamidban 0,5 g 10 %-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 150 ml diklór-metánban felvesszük, az oldatot lehűtjük és lassú nitrogén-átvezetés közben 2,97 g tionil-kloridot adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 10 %-os telített vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium- klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bapároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú dietil- éter/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Fehér, 80-81 °C-on olvadó [dietil-éter/n-hexán elegyből] szilárd anyag alakjában 5,7 g 9(S)-acetoxi-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2- a][l ,2]diazepinl(S)-karbonsav-tercier butil-észtert kapunk. 0,68 g 9(S)-acetoxi-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]- diazepin-l(S)-karbonsav-tercier butil-észter és 5 ml etanol oldatát szobahőmérsékleten 10 ml 0,4 n vizes nátrium-hidroxid- oldattal egy órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot víz és diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. Fehér, 137— 138 ”C-on olvadó (dietil- éterből) szilárd anyag alakjában oktahidro-9(S)-hidroxi-6,10- dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-tercier butilésztert kapunk. Analízis: C29H37N2O7P képletre számított: C%=56,4; H%=7,4; N%=9,4; talált: C%=56.2; H%=7,5; N%=9,35. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
