199859. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazodiazepinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199859 B 2 9(S)-[(etoxi)-(4-fenil-butil)-foszfinil]-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-metil-észter; 9(S)- {[(4-benziloxi-butil)-(etoxi)-foszfinil]-metil}-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2- -a][ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-etil-észter, 9(S>- {[(4-amino-butil)-(etoxi)-foszfinil]-metil} - -oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l ,2- -a][ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-metil-észter, oktahidro-9(S)- {[metoxi-(4-nitro-fenetil>-foszfinil]-metil} -6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2- -a][ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-tercier-butil-észter. A talámányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a fenil-gyűrűn adott esetben nitrocsoporttal helyettesített fenil- (1-7 szénatomos alkil)-csöpört, fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)- (1-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fenil-( 1—4 szénatomos alkoxij-csoport, R2 és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, R4 és R5 együtt oxocsoportot képeznek és X jelentése -(CH2)n-csoport, ahol n értéke a fent megadott, valamely (II) általános képletű vegyületet [mely képletben n értéke a fent megadott; R30 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport és Hal jelentése halogénatom] valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk [mely képletben R10jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a fenil-gyűrűn adott esetben nitrocsoporttal helyettesített fenil-(l-7 szénatomos alkil)-csoport, fenil-(l—4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)csoport és R20 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-(I—4 szénatomos alkil)-csoport]; vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a fenil-gyűrűn adott esetben nitrocsoporttal helyettesített fenil- (1-7 szénatomos alkil)-csoport, fenil-(l—4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport; R2 és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; R4 és R5 jelentése a bevezetőben megeadott és X jelentése -O- vagy -NH-, valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R4 és R5 jelentése a fent megadott és R30 jelentése az a) eljárásnál megadott és X1 jelentése -0- vagy -NH-) valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R10, R20 és Hal jelentése ugyancsak az a) eljárásnál megadott); vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilvagy fenil- (1-4 szénatomos alkil)-csoport; R4 és R5 együtt oxocsoportot képeznek; R* és R3 jelentése a fent megadott és X jelentése -CH2, valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R3 jelentése a fent megadott) valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R1 a fent megadott; R20 jelentése az a) eljárásnál megadott és R'alkil-, aralkil- vagy trialkil- szilil-csoportot képvisel); majd kívánt esetben valamely, az a), b) vagy c) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá: (i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekeben R1 1-4 szénatomos alkilcsoportot, a fenil- gyűrűn adott esetben nitrocsoporttal helyetettesített fenil-(l-7 szénatomos alkil)-csoportot, fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, amino-(l-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoportot képvisel; R2 és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilvagy fenil-( 1—4 szénatomos alkil)- csoport; X jelentése a bevezetőben megadott és R4 és R5 hidrogénatomot képvisel, a megfelelő (I) általános képletű vegyületet [mely képletben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a fenil-gyűrűn adott esetben nitrocsoporttal helyettesített fenil-( 1—7 szénatomos alkil)-, fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, amino(1-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport; R2 és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-( 1—4 szénatomos alkil)-csoport és R4 és R5 együtt oxocsoportot képeznek] diboránnal redukáljuk; vagy (ii) R1 helyén amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot és R2 és R3 helyén 1-4 szénatomos alkilvagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén a megfelelő, R1 helyén fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)(1-4 szénatomos alkil)-csoportot és R2 és R3 helyén 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet redukáljuk, az intermedier vegyületben a hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot alkilszulfonálással vagy arilszulfonálással, majd ezt követően ammóniával történő reagáltatással vagy alkálifém-azidos kezeléssel és redukcióval amino-(l^l szénatomos alkil)-csoporttá alakítjuk. Az a) eljárás szerint a (II) és (ül) általános képletű vegyületek reakcióját inert szerves oldószer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. Inert szerves oldószerként pl. széndidrogéneket (pl. benzolt, tuluolt stb.), halogénezett szénhidrogéneket (pl. diklór-metánt, klór-benzolt stb.), amidokat (pl. dimetil-formamidot stb.) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten - különösen a reakcióelegy forráspontján játszathatjuk le. Bizonyos esetekben előnyösen inert gáz-atmoszférában (pl. nitrogén vagy argon alatt) dolgozhatunk. A (II) általános képletű kiindulási anyagokban Hal előnyösen brómatomot képvisel. A b) eljárás szerinta (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját önmagában ismert módon, bázis és inert szerves oldószer jelenlétében, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végezhetjük el. X1 helyén oxigénatomot tartalmazó (IV általános képletű vegyületek felhasználása esetén előnyösen járhatunk el oly módon, hogy e (IV) általános képletű kiindulási anyagot előbb alkálifém-hidriddel (pl. nátrium-hidriddel) kezeljük, inert szerves oldószerben (pl. egy gyűrűs éterben, mint pl. tetrahidrofuránban), majd hozzáadjuk az (V) általános képletű vegyületnek előnyösen ugyanazzal a szerves oldószerrel képzett oldatát. X1 helyén -NH- csoportot tartalmazó (IV) általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén a reakciót előnyösen tercier amin [pl. tri-(kis 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
