199859. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazodiazepinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199859 B 2 szénatomszámú alkil)-amin, mint pl. trietil-amin, diizopropil-etil-amin stb.] jelenlétében, inert szerves oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénben, mint pl. diklór-metánban, kloroformban, szén-tetrakloridban stb.) játszathatjuk le. A c) eljárás szerint a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakcióját inert szerves oldószerben vagy anélkül végezhetjük el. Oldószerként előnyösen halogénezett szénhidrogéneket (pl. diklórmetánt, kloroformot, klór-benzolt stb.) vagy aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt, xilolt stb.) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen 20-150 ”C-os hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen inert gázatmoszférában (pl. nitrogén vagy argon alatt) dolgozhatunk. Az R7 helyén trialk.il- szilil-csoportot (pl. trimetil-szilil-csoportot) tartalmazó (VII) általános képletű vegyöleteket előnyösen in situ képezhetjük. Egy kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben egy vagy több alábbi átalakításnak vethetünk alá: Az (i) lépés szerint az R1 helyén alkil-, adott esetben nitrocsoporttal helyettesített fenil-alkil-, fenil-alkoxi-alkil-, amino-alkil-, alkoxi- vagy fenil-alkoxi-csoportot és R4 és R5 helyén oxocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek redukcióját valamely borán-komplex [pl. borán/tetrahidrofurán, borán/dimetil-szulfid, borán/N,N-dimetil-anilin stb.j segítségével végezhetjük el. A redukciót előnyösen inert szerves oldószerben, szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőfokon végezhetjük el; így pl. borán/tetrahidrofurán komplex felhasználása esetén kb.0-20 °C-on dolgozhatunk. Az (ii) lépés szerint egy redukcióval kapott, R1 helyén hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó intermedier vegyületben a hidroxilcsoportot amino-alkil-csoporttá alakítjuk, önmagában ismert módon. így pl. az R1 helyén hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó intermedier vegyületet előbb a megfelelő alkil-szulfonáttá (pl. metán-szulfonáttá) vagy aril- szulfonáttá (pl. toluolszulfonáttá) alakítjuk, majd ezt a vegyületet ammóniával hozzuk reakcióba. Eljárhatunk oly módon is, hogy az alkil-szulfonátot vagy aril-szulfonátot előbb alkálifém- aziddal (pl. nátrium-aziddal) reagáltatjuk, ismert módon, pl. inert szerves oldószerben (pl. 2- butanonban) magasabb hőmérsékleten (pl. a reakcióelegy forráspontján), majd a kapott azido-alkil-vegyületet önmagában ismert módon, katalitikus hidrogénezéssel a kívánt amino-alkil-vegyületté alakítjuk. Az intermedier hidroxi-alkil-származékot a megfelelő fenil-alkoxi-alkil- származék redukciójával állíthatjuk elő. Azok a (II) általános képletű kiindulási anyagok [a) eljárás], amelyekben n értéke 0, ismert vegyületek. Az a) eljárásnál felhasznált, n=l jelentésnek megfelelő (II) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek. Ezeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet (ahol R31 jelentése alkilcsoport és Bz benzilcsoportot jelent) valamely (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben Bz és Hal jelentése a fent megadott és n1 értéke 1 -, a kapott (X) általános képletű vegyületből - a képletben R31, Bz, Hal és n1 jelentése a fent megadott - a benzil- és benziloxikarbonil- csoportokat eltávolítjuk, majd a kapott (XI) általános képletű vegyületet - ahol R31, Hal és n1 jelentése a fent megadott - ciklizáljuk és - amennyiben n=l jelentésnek megfelelő és R30 helyén aralkilcsoportot tartalmazó (H) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani - a kapott, n=l jelentésnek megfelelő és R30 helyén alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet elszappanosítjuk és a kapott karbonsavat a megfelelő aralkil-észterré alakítjuk. A (VHI) és (IX) általános képletű vegyületek reakcióját önmagában ismert módon hajtjuk végre, így inert szerves oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénekben, mint pl. diklór- metánban), bázis (pl. alkálifém-karbonátok, mint pl. nátrium- karbonát vagy alkálifém-hidrogén-karbonátok, pl. nátrium- hidrogénkarbonát jelenlétében, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A kapott (X) általános képletű vegyületből a benzil- és benziloxi-karbonilcsoportot önmagukban ismert módszerekkel távolíthatjuk el, pl. hidrogénnel, nemesfém-katalizátor (pl. palládium-szén) jelenlétében vagy - ha R30 tercier butilcsoporttól eltérő jelentésű hidrogén-bromiddal jégecetben. A kapott (XI) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon ciklizálhatjuk. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (XI) általános képletű savat megfelelő halogénezőszer (pl. foszfor- pentahalogenidek, mint pl. foszfor-pentaklorid; vagy tionilhalogenidek, mint pl. tionil-klorid stb.) segítségével a megfelelő savhalogeniddé (pl. savkloriddá) alakítjuk és ez a vegyület spontán gyűrűzárással a megfelelő, n=l jelentésnek megfelelő és R30 helyén alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületté alakul. Az n=l jelentésnek megfelelő és R30 helyén alkilcsoportot tartalmazó (H) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon alakíthatjuk más megfelelő (II) általános képletű vegyületekké. Az észtert bázissal vagy - amennyiben R30 tercier butilcsoportot képvisel - savval kezeljük. Bázisként előnyösen alkálifém-hidroxidokat (pl. nátrium- hidroxidot, kálium-hidroxidot stb.) vagy ammónium-hidroxidot alkalmazhatunk és a reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. Az R30 helyén tercier butilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket előnyösen vízmentes trifluor-ecetsawal, előnyösen szobahőmérsékleten végzett kezeléssel alakítjuk a megfelelő karbonsavvá. A kapott karbonsavat önmagukban ismert módszerekkel észterezhetjük. így pl. a megfelelő alkohollal (pl. benzil- alkohol), ásványi sav (pl. sósav stb.) reagáltathatjuk vagy a megfelelő diazoalkánnal (pl. fenil-diazometánnal) kezelhetjük. Az n=l jelentésnek megfelelő (II) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy a (VIII) általános képletű vegyületből a benziloxikarbonil-csoportot lehasítjuk, a kapott (XD) általános képletű vegyületet - a képletben R31 jelentése a fent megadott - a-metilén-glutársavanhidriddel reagáltatjuk, a kapott (XIII) általános képletű vegyületet - a képletben R31 jelentése a fent megadott - ciklizáljuk, a kapott (Via) általános képletű vegyületben - ahol R31 jelentése a fenti - az R31 helyén lévő tercier butilcsoportot más alkilcsoportra lecseréljük; a kapott (Via) általános képletű vegyületet - amelyben R31 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
