199859. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazodiazepinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 199859 B

2

Találmányunk új biciklikus piridazo[l,2-a] [l,2]diazepin- származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű piridazo[ 1,2-a]-[ 1,2]diazepin-származékok- a képletben

R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a fenilgyűrűn adott esetben nitrocsoporttal helyettesített fenil-(l-7 szénatomos alkil)-csoport, fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, amino-(l-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoport;

R2 és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil- (1-4 szénatomos alkil)-csoport;

R4 és R5 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy együtt oxocsoportot képeznek; és

X jelentése -0-, -NH- vagy -(CH2)n-csoport, ahol n értéke 0 vagy 1 - előállítására.

Az (I) általános képletű vegyületek két asszimetriás szénatomot tartalmaznak és - amennyiben R1 és -OR2 eltérő jelentésű - egy királis foszforatom is jelen van. Találmányunk nem csupán a fenti vegyületek optikailag egységes formáinak, hanem diasztereoizomer racemátjainak és a különböző diasztereoizomer racemátok keverékeinek előállítására is kiterjed.

A leírásban használt „alkilcsoport” kifejezésen - önmagában vagy kombinációkban - egyenes- vagy elágazóláncú, 1-7, illetve helyenként 1-4 - szénatomos alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, tercier butil-, pentil-, hexilcsoport stb.). Az „aralkilcsoport” kifejezésen olyan alkilcsoportok értendők, amelyeknek egyik hidrogénatomja helyén fenilcsoport vagy egy vagy több halogén-, alkil-, alkoxi-, trifluor-metil-, nitro-, amino-, iminoalkil-amino-csoportot hordozó fenilcsoport szerepel. Az aralkilcsoportok példáiként a benzil-, fenil-etil-, 3-fenil-propil-, 4-klór-benzil-, 4-metoxi- benzil-, 3- (4-klór-fenil)-propil-, 3-(4-metoxi-fenil)-propil-, 4- nitro-fenetil-csoportot stb. említjük meg. A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel. Az amino-alkil-csoport pl. amino-metil-, 2-amino-etil-csoport stb. lehet. Az „alkoxicsoport” kifejezésen - önmagában vagy kombinációkban - a fentiek szerint meghatározott, oxigénatomon keresztül kapcsolódó alkilcsoportok értendők (pl. metoxi-, etoxi- , propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, tercier-butoxicsoport stb.). A „fenil-alkoxi-csoport” kifejezés a fentiekben meghatározott, oxigénatomon keresztül kapcsolódó fenil-alkil-csoportokat jelöl (pl. benziloxi-, 2-fenil-etoxi-, 3-fenil-propoxi-csoport stb.).

R1 jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, a fenil-gyűrűn adott esetben nitrocsoporttal helyettesített fenil- (1-7 szénatomos aikil)-csoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport; X előnyösen oxigénatomot vagy -NH- vagy -(CH2)n- csoportot képvisel, ahol n értéke 0 vagy 1.

Fentiek alapján az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a fenil-gyűrűn adott esetben nitrocsoporttal helyettesített fentl-( 1—7 szénatomos alkil)-csoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport és X jelentése oxigénatom vagy -NH- csoport vagy -(CH2)n-csoport és n értéke 0 vagy 1.

Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: 9(S)-(dimetoxi-foszfinil-metil)-oktahidro-6,10- -dioxo-6H-piridazo-[ 1,2a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-metil-észter,

9(S)-(dimetoxi-foszfmil-metil)-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo-[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-metil-észter,

9(S)- {[(etoxi)-metil-foszfmil]-metil }-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a][ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-metil-észter,

9(S)-(dietoxi-foszfinil)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l,2]-diazepin-l(S)-karbonsav-metil-észter,

9(S)-(dietoxi-foszfinil-metil)-oktahidro-6,10- -dioxo-6H-piridazo-[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-metil-észter,

9(S)- ( [etoxi-(3-fenil-propil)-foszfinil]-metil ] - -oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l ,2- -a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-metil-észter,

9(S)- {[benziloxi-(fenetil)-foszfmil]-amini} - -oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-benzil-észter,

9(S)-(dibenzil-foszfonoxi)-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo-[ 1,2- a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-tercier butil-észter,

9(S)-[benziloxi-(fenetil)-foszfinil-oxi]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l,2-a][l ,2]diazepin-1 (S)-kar bonsav-tercier-butil-észter,

9(S)-[(diabenziloxi-foszfinil)-amino]-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo-[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-benzil-észter.

Előnyös tulajdonsáhokkal rendelkeznek továbbá az alábbi (1) általános képletű vegyületek: 9(S)-[benziloxi-(4-fenil-butil)-foszfiniloxi]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[l ,2- -a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-tercier-butil-észter;

9(S)- {[benziloxi-(benzil)-foszfmil]-amino} - -oktahidro- 10-oxo-6H-piridazo[ 1,2a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-benzil-észter,

9(S)- {[benziloxi-(3-fenil-propil)-foszfmil]-amino )-oktahidro- 10-oxo-6H-piridazo[ 1,2a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-benzil-észter,

9(S)- {[benziloxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-amino} - -oktahidro- 10-oxo-6H-piridazo[l ,2-a][ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-benzil-észter,

9(S)-[(etoxi)-(5-fenil-pentil)-foszfinil]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a] ( 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-metil-észter;

9(S)- [(etoxi)-(4-fenil-butil)-foszfinil] -oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a][ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-metil-észter;

9(S)-[(etoxi)-(3-fenil-propil)-foszfinil]-oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a][ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-metil-észter,

9(S)-[(etoxi)-(fenetil)-foszfinil]-oktahidro-6,10- -dioxo-6H-piridazo[l ,2-a] [ 1,2]diazepin- 1(S)-karbonsav-metil-észter;

9(S)- {[etoxi-(fenetil)-foszfmil]-metil} -oktahidro-6,10-dioxo-6H-piridazo[ 1,2-a][ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsav-metil-észter;

9(S)- {[etoxi-(fenetil)-foszfinil]-metil ) -oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]-diazepin-1 (S)-karbonsav-metil-észter;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2