199858. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazinkarbonsav-származék és e vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására
1 HU 199858 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) képletű új piperazin-karbonsav- származék (közelebbről: [R-(E)]-4—(3-foszfono-2-propenil)-2-piperazin-karbonsav), és annak monohidrátja, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 2 157 685. számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés a központi idegrendszerre ható 4-szubsztituált-2-piperazin-karbonsav- származékokat közöl. Azt találtuk, hogy az ismertetett anyagcsoportnak egyik, eddig még nem közölt vegyülete, az (I) képletű vegyület különösen erős és tartós hatást fejt ki a központi idegrendszerre, és jól elviselhető. Ennek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) képletű vegyület előállítására olyan módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - amelyben R 1-4 szénatomos alkil- vagy aril-(l-4 szénatomos alkil)csoportot jelent - dezalkilezünk. E reakciót ismert módon hajthatjuk végre: dezalkilezhetünk például úgy, hogy szililezést végzünk, majd a kapott szilil-észtert hidrolizáljuk. A szililezési reakciót végezhetjük például bróm-trimetil-szilán alkalmazásával szerves oldószer - például kloroform vagy diklór-metán jelenlétében, szobahőmérsékleten. Az ezt követő hidrolízist enyhe körülmények között valósíthatjuk meg. Ha R jelentése aril-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, akkor e csoportban az arilrész célszerűen egy adott esetben szubsztituált fenilcsoport; a fenilcsoport előnyös szubsztituense például rövid szénláncú alkoxivagy rövid szénláncú alkilcsoport. Az (I) képletű vegyület monohidrátja alakjában is előállítható. A találmány tehát monohidrátra is vonatkozik. A (II) általános képletű vegyületek előállítását az A) reakcióvázlat szemlélteti. Az (I) képletű vegyület monohidrátjának fizikaikémiai és egyéb sajátságai, különösen oldhatósága, könnyű tisztítása és stabilitása figyelemre méltó. Az (I) képletű vegyület monohidrátját úgy kaphatjuk meg, hogy az (I) képletű vegyületet víztartalmú közegből - például az e) példában leírt módon víztartalmú metanolból - átkristályosítjuk. A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük. Ezekben a példákban a hőmérséklet-értékeket Celsius-fokokban adjuk meg. Mind a hőmérsékletértékek, mind az [oc]d20 értékek korrigálatlanok. Példa [R-(E)-4-(3-Foszfono-2-propenil)-2-piperazin-karbonsav előállítása a) lépés: (R)-1,4-bisz(Fenil-metil)-2-piperazin-karbonsav-(1R, 2S, 5R)-5- metil-2-(l-metil-etil)-ciklohexil-észter előállítása 761 g l,4-dibenzil-2-piperazin-karbonsav-etil-észter [előállítását lásd: Helv. Chim. Acta 45, 2383 (1962)] és 458 g (-)-mentol elegyéhez 45 °C hőmérsékleten 15 g nátrium-hidridet (55-65 %-os diszperzió) és 1 liter toluolt adunk. Az oldószerből desztilláció útján lassú ütemben 700 ml-t eltávolítunk, és ezt folyamatosan friss toluollal helyettesítjük [a reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiával (VRK) követjük, kifejlesztőszerként etil-acetát és hexán 1:3 arányú elegyét használjuk]. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 1,25 liter 2 n vizes sósavoldatot és 6 liter dietil-étert adunk hozzá, és 1 órán át erélyesen keverjük. A kristályos csapadékot szűrjük, és az előbb dietil-éterrel, majd 0,1 n vizes sósavoldattal mossuk. Az így kapott nyers terméket etanol és 0,2 n vizes sósav elegyéből átkristályosítjuk, s így cím szerinti vegyület hidroklorid-hidrátjához jutunk, [a]D = +18,5 * (c=l,2, kloroformban), amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel. b) lépés (R)-2-Piperazin-karbonsav-(lR, 2S, 5R)-5-metil-2- -( l-metil-etil)-ciklohexil-észter előállítása 210 g a) lépésben készült termék, 2 liter etanol és 10,5 g 10 %-os csontszenes palládium szuszpenzióját 7 órán át szobahőmérsékleten, környezeti nyomáson hidrogénezzük, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolos hidrogén-klorid oldattal kezeljük, a csapadékot szűrjük, és etanol és dietil-éter 1:1 arányú elegyével mossuk. A terméket víz, metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyület dihidrokloridját kapjuk, op.: 225-226 °C, [(x]d20= -52,0 0 (c=l,34, vízben). E dihidrokloridot dietil-éter és vizes ammóniaoldat keverékével kezeljük, s a szerves fázist elkülönítés után szárazra pároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 50-52 “C, [a]D20= - 56,7 * (c=l,05, kloroformban). c) lépés [R-(E)]-4-(3-Dietoxi-foszfinil-2-propenil)-2- -piperazin-karbonsav-(lR, 2S, 5R)-5-metil-2-(l-metil-etil)-ciklohexil-észter előállítása 11,3 g b) lépésben kapott szabad bázis, 5,9 ml trietil-amin és 90 ml tetrahidrofurán oldatához keverés közben -30 °C hőmérsékleten 30 perc alatt 10,7 g 3-bróm-propen-2-il-foszfonsav-dietil-észter [előállítását lásd: Chem. Pharm. Bull. 30, 111 (1982)] 45 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adagoljuk. A keverést -25 ”C hőmérsékleten 20 órán át folytatjuk, majd a csapadékot szűrjük, az oldatot vákuumban bepároljuk, és a szirupszerű maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként olyan diklór-metánt alkalmazunk, amelyhez fokozatosan tömény vizes ammóniaoldat és etanol 1:19 arányú elegyét adjuk úgy, hogy annak koncentrációja a diklór-metánban 2 óra után 10 %-ot érjen el. Azt a frakciót (Rf=0,35), amelyet diklór-metán, tömény vizes ammóniaoldat és etanol 200:1:19 arányú elegyével eluálunk, elkülönítjük és vákuumban bepároljuk. így olajszerű termékként kapjuk a c) lépés cím szerinti vegyületét, [cc]d20= - 56,0 * (c=l,3, 2 n vizes sósavoldatban). E terméket etanolos hidrogén-kloriddal és éterrel kezelve a cím szerinti vegyület dihidrokloridját kapjuk, op.: 157-163 °C, [oc]d20= - 48,2 0 (c=l,4, 2 n sósavoldatban). d) lépés [R-(E)]-4-(3-Dietoxi-foszfinil-2-propenil)-2- -piperazin-karbonsav előállítása 5,79 g c) lépésben kapott termék és 58 ml absz. diklór-metán oldatához keverés közben -30 "C hőmérsékleten 30 perc alatt 22,8 ml körülbelül 2,2 mólos 1,2-diklór-etános bór-triklorid oldatot adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át -25 °C-on, majd 3,5 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, utána 0 “C-on 50 ml vizet adunk hozzá, 2 n vizes nátronlúgoldat hozzáadásával 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
