199857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen foszfonsavak és származékaik, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199857 B 2 Megmérjük a megfigyelt hiperaktívításra és az agy hippokampusz régiójában a neuron-degenerációra gyakorolt gátló hatást egy 5 perces isémiát követően. A vizsgálandó vegyületet ip. 15 perccel az isémia előtt, vagy 2, 4 és 6 órával az isémia után alkalmazzuk. A találmány szerinti jellemző vegyületek, amelyeket az isémia- epizód előtt vagy után 10 mg/kg ip. dózisban alkalmaztunk, a Gerbil-próbában gátolják az isémia-indukált hiperaktívítását és csökkentik az agyi neuronok degenerációját, amint az az agy hippokampusz régiójában mérhető. A fenti előnyös tulajdonságok alapján a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletú vegyületek alkalmasnak látszanak az N-metil-D-aszparát-érzékeny aminosavakkal ingerelhető receptork antagonozálására emlősöknél és az ezzel kapcsolatos állapotok kezelésére, mint például szorongásos állapotokban görcsökkel járó betegségekben. A fentebb megadott találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek szokványos eljárásokkal állíthatók elő, például a) egy (VII) általános képletű aldehidet vagy ketont - ahol m az (I) általános képletre megadott jelentésű, R1 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, R2 amino védőcsoport, és A’ oxocsoporttal szubsztituált, és az A 2-6 szénatomos alkeniléncsoportnál 1 szénatommal kevesebbet tartalmazó 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent -metilén-difoszfonsav tetra-(l—4 szénatomos)-alkil észterszármazékával kondenzálunk bázikus körülmények között, és az R2 amino védőcsoportot lehasítjuk, úgyhogy olyan (I)általános képletű vegyület képződik, ahol az A csoport kettőskötése közvetlenül a foszfonocsoport szomszédságában helyezkedik el; vagy b) egy (Vm) általános képletű vegyületet - ahol A, m és R1 az (I) általános képletre megadott jelentésű R2 hidrogénatom vagy amino védőcsoport és X reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot jelent -a -P(=0)(0R)(0R’ csoport bevezetésére alkalmas (IX) vagy (X) általános képletű vegyülettel - ahol R” 1-4 szénatomos alkilcsoportot és R’” halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent -reagáltatunk, és szükség esetén a képződött foszfonsavszármazékot a foszfonsavvá vagy az (I) általános képletű vegyület kívánt észterszármazékává alakítjuk át, az R2 amino védőcsoportot eltávolítjuk, és R2-t hidrogénatommá alakítjuk; kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyület más, (I) általános képletű vegyületté, és/vagy kívánt esetben a kapott szabad vegyületet sóvá, vagy a kapott sót szabad vegyületté vagy más sóvá alakítjuk át. A fenti eljárásban a (VIII) általános képlet X szubsztituensét, vagyis a reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot erős sav, különösen hidrogén-halogenid, például hidrogén-klorid, hidrogén- bromid vagy hidrogén-joid vagy kénsav, vagy erős szerves sav, különösen erős szerves szulfonsav, mint például alifás vagy aromás szulfonsav, például metánszulfonsav, 4-metil-fenil-szulfonsav vagy 4-bróm-fenil- szulfonsav észterezi. A reakcióképes észterezett hidroxilcsoport különösen halogén-, például klór-, bróm- vagy jódatommal, vagy alifás vagy aromás csoporttal szubsztituált szulfonil-oxi-, például metánszulfonil-oxi-, fenil-szulfonil-oxi- vagy 4-metil- fenil-szulfonil-oxi-csoport (tozil-oxi-csoport). Ezért a kiindulási anyagokban és köztitermékekben - melyeket a leírtak szerint az (I) általános képletű vegyületekké alakítunk át - a jelenlevő funkciós csoportokat, mint a karboxil-, hidroxil- és gyűrűbeli -NH- csoportot kívánt esetben szokásos, a preparatív kémiában használatos védőcsoportokkal megvédjük. A védett karboxil-, gyűrűbeli -NH- és hidroxilcsoportok kíméletes körülmények között szabad karboxil-, gyűrűbeli -NH- és hidroxilcsoportokká alakíthatók át a molekulaszerkezet károsodása és más, nemkívánatos mellékreakciók lejátszódása nélkül. A védőcsoportok bevezetésének célja, hogy a funkciós csoportokat a rekciókomponensekkel való nem kívánt reagálástól megvédjük a kívánt kémiai átalakítás végrehajtásának körülményei között. A védőcsoportok szükségessége és azok kiválasztása egy adott reakció esetében a szakember számára ismert eljárás; függ a megvédő funkciós csoportok természetétől (karboxil-, gyűrűbeli -NH- vagy hidroxilcsoport), a reakciókörülményektől, továbbá annak a molekulának a szerkezetétől, amelynek a szubsztituens részét képezi. Ilyen feltételeknek megfelelő, általánosan ismert védőcsoportokat, és eltávolításukat több kézikönyv leírja (például McOmie J.F.W., „Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, (New York) 1973; Greene T.W., „Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York, 1981; „The Peptides”, 1. kötet, Schröder és Luebke, Acedemic Press, London/New York, 1965, valamint Houben- Weyl, „Methoden der organischen Chemie”, 15/1. kötet, Georg Thimeme Verlag, Stuttgart, 1974). Előnyös védőcsoportok a gyűrűbeli -NH- csoportok számára a példák szerintiek, különösen az 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportok és az 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoportok, így a terc-butil- oxikarbonil-csoport (BOC-csoport), etoxi-karbonil-csoport és acetilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben a kettőskötés szomszédos a foszfonocsoporttal, az a) eljárás szerint állítjuk elő; eszerint egy aldehidet vagy ketont metilén-difoszfonsav 1-4 szénatomos tetraalkil-észterével kondenzálunk, erős vízmentes bázis, például butil-lítium jelenlétében, közömbös poláros oldószerben, mint tetrahidrofuránban, előnyösen visszafolyatásig forralva. A (VII) általános képletű kiindulási aldehidek vagy ketonok például a megfelelő alkoholok oxidálásával állíthatók elő például piridinium-klórkromát segítségével, vagy más eljárásokkal, mint például a példákban leírtakkal. Maguk az alkoholok ismert módon állíthatók elő, például a megfelelő aromás alkoholok redukálásával, pírról- vagy piridinvegyületek redukciójához használatos eljárásokkal. A piridingyűrű redukálásához előnyösen fémorganikus redukálószert használunk, vagy katalitikus hidrogénezést alkalmazunk, például platina-oxid és savas oldószer, mint ecetsav jelenlétében, úgyhogy a találmány szerinti megfelelő piperidinekhez, például a (II) általános képletű vegyietekhez 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
