199857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen foszfonsavak és származékaik, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199857 B 2 * és ezek származékaihoz jutunk. Kvatemer piridiniumvegyületek - például amelyekben R2 1-4 szénatomos alkil- vagy aril-(l-4 szénatomos)alkil- -csoportot jelent- hasonló módon redukálhatók. Az így kapott alkoholok, aldehidek vagy ketonok hosszabb láncú aldehidekké vagy ketonokká is átalakíthatók szokványos eljárások segítségével, például egy aldehidet metoxi-metil-trifenil- foszfónium-kloriddal kondenzálva Wittig-reakciót alkalmazva, amikor homológ aldehid képződik, továbbá más ismert reakciósorozatok alkalmazásával, mint például a példákban leírtakkal. A fentebb említett aromás 2-karboxi-heterociklussal szubsztituált 1-5 szénatomos alkanolok, például a 2-karboxi-piridinil- csoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkanolok vagy ezek származékai úgy állíthatók elő, hogy a 2-szubsztituálatlan piridinil-csoporttal helyettesített 1-5 szénatomos alkanolokat megfelelően megvédett formában például persavval, mint m-klór- -perbenzoesavval kezeljük, úgyhogy a megfelelő piridin-N- oxidokhoz jutunk. Reakcióképes cianiddal, például tri-(l—4 szénatomos)alkil-szilil-cianiddal, mint trimetil-szilil-cianiddal kondenzálva előnyösen bázikus körülmények között, például trietilamin jelenlétében a megfelelő 2-ciano-piridin-származékokhoz jutunk, amelyeket azután ugyancsak ismert módon a 2-(karboxil- vagy 2-(l-4 szénatomos)alkoxi-karbonil)-csoporttal szubsztituált piridin-származékokká alakítunk át A b) eljárás szerinti kondenzációt előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására használjuk, amelyekben az A alkiléncsoport kettőskötése nem közvetlenül a foszfonocsoport szomszédságában helyezkedik el. A b) eljárás szerint a (VIII) általános képletű vegyület és a (X) általános képletű vegyület, például trietil-foszfit kondenzációját például melegítés közben, közömbös oldószerben, Michaelis-Arbuzov-reakció körülményei között (Angew. Chem. Int. Ed. 16, 477 (1977) és Chem. Rév. 81, 415 (1981)) hajtjuk végre. A kondenzációhoz például foszfor-(tri)-kloridot használva, majd hidrolízist végezve hasonlóképpen (I) általános képletű vegyületeket kapunk. A b) eljárás szerint a (VIII) általános képletű vegyület és a (IX) általános képletű vegyület, például dietil-foszfonát (dietil-foszfít) kondenzációját például előnyösen lúgos közegben, alkálifém, például nátrium, alkálifém-hidrid, például nátrium- hidrid vagy alkálifém-alkoxid, mint kálium-rerr-butoxid jelenlétében hajtjuk végre közömbös oldószerben, mint toluolban vagy dimetil-formamidban. A (Vili) általános képletű vegyületek és reakcióképes származékaik önmagában ismert módon állíthatók elő; eszerint a (VII) általános képletű köztitermékekből - ahol A’ jelentése oxocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport - indulunk ki, melyeket a fentebb leírtak szerint állítunk elő. A (VIII) általános képletű kiindulási anyagot, például ahol A propeniléncsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű aldehidet - ahol A’ jelentése formilcsoport (CH=0) -alkalmas Wittigreagenssel, például formil-metilén- trifenil-foszforánnal kondenzáljuk. A kapott telítetlen aldehidet (amelyben a lánc 2 szénatommal meghosszabított) alkohollá redukáljuk, például nátrium-bór-hidriddel, és a kapott telítetlen alkoholt reakcióképes származékká, például bromiddá alakítjuk át trifenil-foszfan/N-bróm-szukcinimid segítségével. Az oxocsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos 5 A’alkilcsoport előnyösen formil-, formil-metil-, formil-etil- vagy 2-oxo- propil-csoportot jelent. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek más, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekké is átalakíthatók a 10 funkciós csoportok ismert átalakításai útján. így például az R1 = 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- csoportot R1 = karboxilcsoporttá előnyösen szervetlen savval, mint halogén-hidrogén-hidrogénsavval vagy kénsavval, vagy vizes lúggal, előnyösen 15 alkálifém-hidroxiddal, mint lítium- vagy nátrium-hidroxiddal hidrolízáljuk. A szabad R1 = karboxilcsoport 1-4 szénatomos alkanolokkal, mint etanollal, erős sav, például kénsav jelenlétében, vagy dizo- (1-4 szénatomos) alkánokkal, 20 például diazo-metánnal, oldószerben, mint etil-éterben, előnyösen szobahőmérsékleten észterezhető; ilyenkor az R1 = 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot tartalmazó vegyületeket állítjuk elő. Foszfonsav- (1-4 szénatomos)-észtereket a meg- 25 felelő foszfonsavakká savas, mint vizes hidrogén-kloridos vagy hidrogén- -bromidos kezeléssel ecetsavban, vagy bróm-trimetil-szilánnal alakítunk át (J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1979, 739). A találmány előnyös kivitelénél a (II) és (VI) 30 általános képletű vegyületek vagy sóik, ahol R és R’ 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R1 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, szervetlen savval, mint hidrogén-halogeniddel vagy kénsavval, különösen sósavval, vagy vizes lúggal, 35 előnyösen alkálifém- hidroxiddal, különösen lítiumvagy nátrium-hidroxiddal, előnyösen magasabb hőmérsékleten olyan (H) vagy (VI) általános képletű vegyületekké vagy sóikká alakíthatók át, ahol R és R’ hidrogénatomot, 40 R1 karboxilcsoportot jelent A fenti reakciókat standard eljárásokkal hajtjuk végre oldószerek nélkül, vagy azok jelenlétében, előnyösen olyanokban, amelyek a reakciókomponensekkel és azok oldószereivel szemben közömbösek, 45 továbbá katalizátorok, kondenzáló vagy egyéb szerek jelenlétében és/vagy közömbös atmoszférában, alacsonyabb hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, előnyösen a használt oldószer forráspontján, és légköri, vagy ennél magasabb 50 nyomáson. Az előnyös oldószereket, katalizátorokat és reakciókörülményeket az alábbi példákban adjuk meg. Az említett reakcióknál főképpen olyan kiindulási anyagokat célszerű használni, amelyek a fentiekben 55 leírt, különösen előnyösen előállítható (I) általános képletű vegyületek képződéséhez vezetnek. A kiindulási anyagok és az eljárások megválasztásától függően az (I) általános képletű új vegyületek a lehetséges izomerek valamelyikének, vagy izomerek 60 keverékének formájában állíthatók elő, például az aszimmetriás szénatomok számától függően mint tiszta optikai izomerek vagy antipódok, vagy optikai izomerek keveréke, mint racemátok, vagy diasztereoizomerek, vagy geometrikai izomerek keveréke alak- 65 jában. Az említet lehetséges izomerek és azok ke-5
