199857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen foszfonsavak és származékaik, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199857 B 2 tumot éjszakán át 35*-on szárítjuk, 1,2 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk és egyik felszínén bevágással ellátott homorú tablettákká sajtoljuk. Hasonló módon állítunk eló más találmány szerinti vegyületek mintegy 1-50 mg mennyiségét tartalmazó tablettákat b) Egyenként 5 mg hatóanyagot tartalmazó 1000 kapszula előállítása: Komponensek cisz-4-[\ -(3-Foszfono-prop-1 -enil)]piperidin-2-karbonsav 5,0 g Laktóz 212,0 g Keményítő 80,0 g Magnézium-sztearát 3,0 g Minden port 0,6 mm lyukbőségií szitán nyomunk át. Utána keverőgépben a hatóanyagot összekeverjük a magnézium-sztearáttal, majd a laktózzal és a keményítővel. A képződött homogén masszát 2. számú kemény zselatinkapszulákba töltjük, amelyek a keverék 300 mg-ját fogják tartalmazni. Hasonló módon állítunk elő más találmány szerinti vegyületek 1-50 mg mennyiségét tartalmazó kapszulákat. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol R és R' egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, m = 1 vagy 0, R1 jelentése karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- csoport, A jelentése 2-6 szénatomos alkenilén-csoport- és ezek savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (VII) általános képletű aldehidet vagy ketont - ahol m az (I) általános képletre megadott jelentésű, R1 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és R2 egy amino védőcsoport, míg A’ 1-5 szénatomos alkilcsoport, mely oxocsoporttal szubsztituált, és az A 1-6 szénatomos alkeniléncsoportnál 1 szénatommal kevesebbet tartalmaz, - metilén-difoszfonsav tetra-(l-4 szénatomos)-alkil észter- származékával kondenzálunk, bázikus körülmények között, az R2 védőcsoportot lehasítjuk, és így az R1 = 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot R* = karboxilcsoporttá alakítjuk és/vagy az 1-4 szénatomos alkilcsoportot R és/vagy R’ helyén hidrogénatommá alakítjuk, így olyan (I) általános képletű vegyületet képezünk, ahol az A csoport kettőskötése közvetlenül a foszfonocsoport szomszédságában helyezkedik el; vagy b) egy (Vni) általános képletű vegyületet - ahol A. m és R1 az (I) általános képletre megadott jelentésű és R2 hidrogénatom vagy egy amino védőcsoport, X reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot jelent-P(=0)(OR)OR’ csoport bevezetésére alkalmas (IX) vagy (X) általános képletű vegyülettel - ahol R” 1-4 szénatomos alkilcsoportot és R’” halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent -kondenzálunk, és szükség esetén a képződött foszfonsavszármazékot a foszfonsavvá vagy a kívánt (I) általános képletű foszfonsav- észterszármazékává alakítjuk át; és adott esetben az R2 = amino védőcsoport hidrogénatommá alakítjuk; kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- csoport és R és R’ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R1 karboxilcsoport és R és R’ hidrogénatom, vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet ahol R‘ karboxilcsoport olyan (I) általános képletű képletű vegyületté alakítunk, ahol R1 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, vagy egy, kapott transz- illetve cisz(I) általános képletű vegyületet a megfelelő, (I) általános cisz- illetve transz-vegyületté alakítjuk, és/vagy kívánt esetben a kapott szabad vegyületet sóvá, vagy a kapott sót szabad vegyületté vagy más sóvá alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (II) általános képletű vegyületek - amelyekben a foszfonocsoportot tartalmazó lánc a piperidinilgyűrű 3-, 4- vagy 5-helyzetben kötődik, R és R’ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R1 karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot, A 2-6 szénatomos alkeniléncsoportot jelent - és e vegyületek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használjuk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (H) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R és R’ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R1 karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot, A 2-4 szénatomos alkeniléncsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használjuk. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek és e vegyületek sói előállítására, ahol R és R’ hidrogénatomot, R1 karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent, A a 4-helyzetben található és jelentése 3 vagy 4 szénatomos, a foszfonocsoporttal szomszédos kettőskötést tartalmazó alkeniléncsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használunk. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás a (II) általános képletű vegyületek körébe tartozó (III) általános képletű vegyületek - ahol A jelentése 1,3-propiléncsoport, és R1 karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport -, valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat használjuk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-[l-(3-foszfonoprop-2- enil)]-piperidin-2-karbonsav és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jel5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
