199857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen foszfonsavak és származékaik, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199857 B 2 diklór-metánban oldott 2,20 g di-terc-butil-dikarbonáthoz adjuk. 10 percig állni hagyjuk, az oldószert lepároljuk és a maradékot „flash”-kromatográfiával tisztítjuk hexán/etil-acetát (1 : 1) oldószerelegyet használva. 4-(2-Hidroxi-etil)-1 -íerc-butoxi-karbonilpiperidin-2-karbonsav- etil-észtert kapunk. 1,56 g dimetil-szulfoxidot 10 ml diklór-metánban oldunk és -78 ’-on 2,2 g oxalil-kloridot adunk az elegyhez. 20 perc múlva 5 ml diklór-metánban oldott 2,4 g 4-(2-hidroxi-etil)-l-terc- butoxi-karbonil-piperidin-2- karbonsav-etil-észtert adunk hozzá. 1 órai keverés után a keverékhez 2,2 g trietil-amint, a jeges hűtést megszűntetjük, az oldószert lepároljuk és a maradékon hexán/etil-acetát (7 : 3) oldószereleggyel „flash”- kromatografálást hajtunk végre. l-ím>Butoxi-karbonilpiperidin- 2-etoxi-karbonil-4-acetaldehidet kapunk. 20 ml vízmentes tetrahidrofuránabn oldott 2,02 g bisz(dietil- foszfonoj-metánhoz -78 -on 2,73 ml n-butil-lítiumot adunk. 5 perc múlva 5 ml tetrahidrofuránban oldott 2,08 g 1 -tere- butoxi-karbonil-piperidin-2-etoxi-karbonil-4-acetaldehidet adunk hozzá, majd 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A lehűlt anyagot bepároljuk és „flash”-kromatográfíával tisztítjuk [diklór-metán/metanol 95:5]. 4-[ 1 -(3-Dietilfoszfono-prop-2-enil)]-l-terc- butoxi-karbonil-piperidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk. 2. példa A fenti példában általános formában leírt eljárással a következő vegyületek állíthatók elő: (a) íra/isz-3-[l-(4-Foszfono-but-3-enil)]-pirrolidin-2-karbonsav, o.p.: 110-115 ’, és (b) transz-3-[ 1 -(4-foszfono-but-2-enil)]-pirrolidin-2-karbonsav, op.: 138-145 *. A fenti (a) vegyület kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: íransz-N-etoxi-karbonil-pirrolidin-2-etoxi- karbonil-3-acetaldehidet a Wittig-reakció körülményei között (C6H5>3P=CHOCH3-mal kondenzálva íra/wz-N-etoxi-karbonil-pirrolidin-2-etoxi-kaibonil-3-propionaldehidet állítunk elő. A fentebb leírt körülmények között (lásd az 1. példát) bisz(dietil-foszfono)-metánnal kondenzálva transz-3- [l-(4- dietil-foszfono-but-3-enil)]-pirrolidin-2-karbonsav-eti 1- észtert kapunk. A (b) vegyület kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: a íra/wz-N-etoxi-karbonil-3-(2- hidroxi-etil)-pirrolidin-2- karbonsav-etil-észter alkoholt fransz-N-etoxi-karbonil- pirrolidin -2-etoxi-karbonil-3-acetaldehid aldehiddé oxidáljuk, mely utóbbit a Wittig-reakció körülményei között trifenil- foszforanilidén-acetaldehiddel kondenzáljuk; a képződött alfa, béta-telítetlen C4-aldehidet a megfelelő alkohollá redukáljuk, melyet bromiddá alakítunk át. Trietil-foszfittal kondenzálva transz-3-[ 1 -(4-dietil-foszfono-but-2- enil)]- pirrolidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk. 3. példa 4-[ 1 -(3-Foszfono-prop-1 -enil)]-piperidin-2-karbon savat o.p: 175 * hasonló módon állítunk elő; ekkor közbenső termékként 4-hidroxi- metil-N-etoxi-karbonil-piperidin-2-karbonsav-etil-észtert használunk. 4. példa 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 8,5 ml tetraetil- metilén-difoszfonáthoz (bisz(dietil-foszfono)-metán] -78 *-on 20,3 ml butil-lítiumot adunk. 5 perc múlva 125 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 9,26 g 1 -(íerc-butoxi-karbonil)-2- etoxi-karbonil-piperidin-4-acetaldehidet adunk hozzá. A keveréket 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük és „flash”-kromatográfiával tisztítjuk etil-acetát/hexán (75:25 - 9:1) elegyet használva. 4-[l-(3-Dietil-foszfono-prop-2-enil)]-1 -(ferc-butoxi-karbonil)-piperidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 75 ml tömény kénsavat tartalmazó 500 ml vízmentes etanolban 4-piridil- ecetsavat oldunk és visszafolyatás közben 18 órán át forraljuk. Az oldatot lehűtjük O’-ra és nátrium-hidroxid-oldat, valamint vizes telített nátrium-karbonát-oldat hozzáadása útján semlegesítjük. Vákumban bepároljuk, majd etil-acetáttal extrahálva 4-piridil-etil-acetátot kapunk. 23.8 g 4-piridil-etil-acetátot 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot cseppenként, nitrogénatmoszféra alatt 5,5 g lítium-alumínium-hidrid 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk. A keveréket 40 percig 50 ’-on (vízfűrdőhőmérséklet) melegítjük, majd jeges fürdőben lehűtjük. A lítium-alumínium-hidrid feleslegét 6,6 ml víz hozzáadása útján elbontjuk, majd 6,6 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 20 ml vizet adunk hozzá. A szilárd anyagot leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepárolva 4-piridil- etanolt kapunk. 16,3 g 4-piridil-etanolt, 21,8 g klór-íe/r-butil-dimetil-szilánt és 10,9 g imidazolt 150 ml dimetil-formidban oldunk és szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. A terméket etilacetát/hexán (1:1) eleggyel kivonva izoláljuk és 4x400 ml vízzel mossuk. A kivonatot szilikagélen szűrjük és vákuumban bepároljuk. 4-(/e/r-Butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-piridint kapunk. 28.8 g 4-(íerc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-piridin 300 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben 24 g m-klór- perbenzoesavat adunk. 4 óra múlva az oldatot vizes nátrium- karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. Az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 4-(terc- Butil- -dimetil-szilil-oxi-etil)-piridin-N-oxidot kapunk. 28,6 g 4-(fórc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-piridin- N-oxid, 60,3 ml trimetil-szilil-cianid és 31,5 ml trietil-amin oldatát nitrogéngáz alatt 3 óráig visszafolyatás közben forraljuk és keverjük. A sötét oldatot jeges fürdőn lehűtjük, 30 ml etanolt adunk hozzá, majd 400 ml etil-acetátot és 200 ml hexánt. Az oldatot 2x150 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk és „flash”kromatográfiával tisztítjuk etil-acetát/hexán (1:10) elegyet használva. 4-(tere- Butil-dimetil-szilil-oxi-etil)- 2-ciano-piridint kapunk. 22,2 g 4-(íerr-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-2-cianopiridint 0,19 g nátriumot tartalmazó 220 ml vízmentes etanolban oldunk és 24 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot lehűtjük 0 ’-ra és 22 ml 6 n sósavoldatot adunk hozzá. Az oldatot 16 óráig szobahőmérsékleten keverjük, lehűtjük 0 ’-ra, és 7,5 ml 6 n nátrium-hidroxid-oldatot, majd 75 ml telített vizes nátrium- hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Diklór-metánnal extrahálva és "flash"-kromatográfiával (etil-acetát oldószer) tisztítva 4-(2-hidroxi-etil)-piridin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
