199857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telítetlen foszfonsavak és származékaik, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 199857 B 2 8,37 g 4-{2-hidroxi-etil)-piridin-2-karbonsav-etilészter, 130 ml ecetsav és 4 g platina-oxid keverékét 345 kPa nyomáson hidrogénezzük. A keveréket leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, káliumkarbonáttal semlegesítjük és diklór-metánnal extraháljuk. A kapott olajat „flash”-kromatográfiával tisztítjuk, ammóniával telített diklór-metán/metanol (20:1) elegyet használva. 4-(2-Hidroxi-etil)-piperidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk. 7,9 g 4-(2-hidroxi-etil)-piperidin-2-karbonsav-etilésztert és 9,0 g di-íerc-butil-dikarbonátot 80 ml diklór-metánban oldunk, az oldatot 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. 1- (ím>Butoxi-karbonil)-4-(2-hidroxi-etil)- piperidin-2- karbonsav-etil-észtert kapunk. 11,8 g l-(ferc-butoxi-karbonil)-4-(2-hidroxi-etil)piperidin-2- karbonsav-etil-észter és 12,6 g piridinium-klorokromát 175 ml diklór-metánnal készült oldatát nitrogéngáz alatt szobahőmérsékleten 80 percig keverjük. A keveréket leszűrjük és „flash”-kromatográfiával tisztítjuk etil-acetát/hexán (25:75) oldószerelegyet használva. l-(ferc-Butoxi-karbonil)-2-etoxikarbonil-piperidin-4-acetaldehidet kapunk. 5. példa 4,61 g 4-[l-(3-Dietil-foszfono-prop-2-enil)]-l(/erc-butoxi- karbonil)-piperidin-2-karbonsav-etil-észter és 75 ml 6n sósavoldat keverékét 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etanolban oldjuk és 3,8 ml propilén-oxidot adunk hozzá. A kivált csapadékot leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. cisz -4-[l-(3- Foszfono-prop-2-enil)]-piperidin- 2-karbonsavat kapunk; olvadáspont 163-165°. 6. példa-78 ’-on 6,9 ml Butil-lítiumot (1,6 M) adunk 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 2,9 ml tetraetil-metilén- difoszfonáthoz. 5 perc után 55 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 2,47 g transz -1- acetil-piperidin-2-etoxi-karbonil-4-acetaldehidet adunk hozzá. A keveréket 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük és „flash”-kromatográfiával tisztítjuk diklór-metán/etanol (100:3) oldószerelegyet használva, transz -4-[l-(3-Dietil-foszfono-prop-2-enil)]-1 -acetil-piperidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 13,5 g 4-(2- -hidroxi-etil)-piperidin-2-karbonsav-etilészter 75 ml piridinnel készült oldatához 0°-on 9,4 ml ecetsavhidridet adunk. Szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd az oldatot vákuumban bepároljuk és 300 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az oldatot kétszer 2n sósavoldattal, majd egyszer vízzel és egyszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákumban bepároljuk. A maradékot 100 ml etanolban oldjuk, 5 g poralakú kálium-karbonátot adunk hozzá és a keveréket szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. Az oldatot szűrjük, vákuumban bepároljuk és „flash”-kromatográfiával tisztítjuk diklór-metán/metanol (95:5) oldószerelegyet használva, transz-l- Acetil-4-(2-hidroxi-etil)-piperidin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk. 3,7 g transz-l-acetil-4-(2-hidroxi-etiI)-piperidin-2- karbonsav- etil-észter, 5,4 g piridinium-klorokromát és 75 ml diklór-metán elegyét nitrogéngáz alatt 2 óráig keveijük. A keveréket leszűrjük és „flash”-kromatográfíával tisztítjuk etil-acetát/hexán (7:3 - 8:2) oldószerelegyet használva, transz-1-Acetil-piperidin- 2-etoxi-karbonil-4-acetaldehidet kapunk. 7. példa 2,5 g 4-[l-(3-dietil-foszfono-prop-2-enil)]-l-acetilpiperidin-2- karbonsav-etil-észter és 40 ml 6n sósavoldat keverékét 12 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml etanolban oldjuk és 2,3 ml propilén-oxidot adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. tra/!sz-4-[l-(3-Foszfonoprop-2-enil)]-piperidin- 2-karbonsavat kapunk; olvadáspont 132-140°. 8. példa 0,334 g rransz-4-[l-(3-bróm-prop-l-enil)]-l-(ím’butoxi- karbonil)-piperidin-2-karbonsav-etil-észter és 3,5 ml trietil- foszfit oldatát nitrogéngáz alatt 70 percig visszafolyatás közben forraljuk. A lehűlt oldatot vákuumban bepároljuk és „flash”-kromatográfiával tisztítjuk diklór-metán/metanol (100:3) oldószerelegyet használva, transz-4- [ 1 -(3-Dietil-foszfono-prop- - 1 -enil)]-1 -(íerc-butoxi-karbonil)-piperidin-2- karbonsav-etil- észtert kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 20 g 4- piridil-karbinol, 28,9 g klór-ferc-butildimetil-szilán és 14,4 g imidazol 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket etil-acetát/hexán (1:1) eleggyel extrahálva izoláljuk, és a kivonatot 4x400 ml vízzel mossuk. Az oldatot szilikagélen átszűrjük és vákuumban bepároljuk. 4-(/erc-Butil-dimetil-szililoxi-metil)-piridint kapunk. 40.6 g 4-(rera-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-piridin és 40 g m- klór-perbenzoesav 500 ml diklór-metánnal készült oldatát 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 2n nátronlugoldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 4-(íerc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)- piridin-N-oxidot kapunk. 37,9 g 4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-piridin- N-oxid, 84 ml trimetil-szilil-cianid és 44 ml trietilamin oldatát nitrogéngáz alatt 2,5 órán át visszafolyatás és keverés közben forraljuk. A sötét oldatot jeges fürdőn lehűtjük, majd 40 ml etanolt és 500 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az oldatot kétszer vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk és „flash”-kromatográfiával tisztítjuk etil- acetát/hexán (1:10) elegyet használva. 4- (íe/r-Butil-dimetil- szilil-oxi-metil)-2-ciano-piridint kapunk. 21.7 g 4-(te/r-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-2-ciano-piridint 0,2 g nátriumot tartalmazó 220 ml etanolban oldunk, szobahőmérsékleten 18 óráig keverjük, lehűtjük O'-ra, majd 22 ml 6n sósavoldatot adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten 18 óráig keverjük, lehűtjük 0°-ra, 7,5 ml 6n nátriumlugoldatot, majd 20 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá. Diklór-metánnal extrahálva, szárítva, szűrve és a szűrletet bepárolva olajat kapunk, amelyet éterből kristályosítunk. 4-(Hidroxi-metil)-piridin-2- karbonsav-etil-észtert kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
