199856. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difoszfonsav-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199856 B 2 Kitermelés Olvadáspont N-metil-N-pentilamin 3-(N-metil-N-pentil-amino)-49% olaj-propionsav-metilészter 3(N-metil-N-pentil-amino)-93% olaj -propionsav 34% szétfolyó kristályos anyag Végtermék 1 -hidroxi-3-(N-metil-N-pentil-amino)-propán-1,1 -difoszfonsav Mrel = 0,44 12 % 84 "C (bomlás közben) B. Közbenső termékek N-benzilidén-izobutilamin 96% olaj N-benzil-izobutilamin 71 % olaj N-benzil-N-izobutil-N-metilamin 93% olaj N-izobutil-N-metilamin 3-(N-izobutil-N-metil-amino)-96% olaj-propionsav-metilészter 90% olaj 3-(N-izobutil-N-metil-amino)-propionsav 57 % olaj Végtermék 1 -Hidroxi-3-(N-izobutil-N-metil-amino)-propán-1,1 -difoszfonsav Mrel = 0,40 (monohidrát) 39 % 140 "C (bomlás közben) C. Közbenső termékek N-benzilidén-N-hexadecilamin 85% olaj N-benzil-hexadecilamin N-benzil-N-hexadecil-N-76% viasz-metil-amin 93% olaj N-hexadecil-N-metilamin 98% viasz 3-(N-hexadecil-N-metil-amino)-propionsav-metilészter 100% viasz 3-(N-hexadecil-N-metil-amino)--propionsav 37% 58-60 "C Végtermék 3-(N-hexadecil-N-metil-amino)-72 % 198/254 °C(bomlás-propán-1 -hidroxi-1,1 -difosz-fonsav Mrel = 0,1 közben) Az olajos közbenső termékeket desztilláció nélkül közvetlen tovább reagáltatjuk. A végtermékek tisztítását ioncserélő kromatográfiával végezzük. 10. példa 3 -N Jl-di-nonil-amino -propán-1 -hidroxi-1,1 - -difoszfonsav A 3. példában leírtakhoz hasonlóan nyeljük 3- N,N—di-nonil-amino-propionsavból kiindulva a megfelelő difoszfonsavat, félhidrát alakjában. Termelés: az elméletileg számított 49 %-a. A termék 83 °C-nál zsugorodik és gázfejlődés közben olvad 161-171 •C-on (Mrei: 0,16). A kiindulási anyag előállításának reakciófolyamata a 6. példában leírtakhoz hasonló: Pelargonsav-N-nonilamid, termelés: 100 %, olvadáspont 52-55 "C; N,N-di-nonilamin, termelés: 79 %, olvadáspont 37-39 'C; 3-N,N-di-nonil-amino-propionsav-metilészter, termelés: 71 %, olaj; 3-N,N-di-nonil-amino-propionsav, termelés: 18 %, szétfolyó kristályos anyag. 11. példa l-hidroxi-4-(NJl-di-3-metil-butil-amino)-bután-1,1 -difoszfonsav 4 g 4-amino-l-hidroxi-bután-l,l-difoszfonsavat 64 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatban oldunk, 3,8 ml izovalerilaldehiddel reagáltatjuk, majd 2,5 g palládium-szén katalizátor (10 %-os) hozzáadása után 5 bar nyomáson hidrogénezzük. Ezt a folyamatot elektroforézissel követjük, addig, míg a kiindulási anyag teljesen eltűnik. A reakcióelegyet szúrjuk, majd RÍ 20- H+ alakú amberlittel savanyítjuk, végül bepárolva kristályosítjuk, így 1,3 g anyagot nyerünk. Termelés: az elméletileg számított 20 %—a. A termék bomlás közben olvad 225-227 "C-on (Mrei: 0,39). Az anyalúgban visszamaradó, közbenső termékként keletkezett 50 55 60 65 5
