199856. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difoszfonsav-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199856 B 2 1 -hidroxi-4-(N-3-metil-butil-amino)-bután-1,1 -difoszfonsavat újból reagáltathatjuk a reduktív alkilezési folyamatban. 12. példa 3-(N-benzil-N-metil-amino)-propán-l -hidroxi-1,1- -difoszfonsav A 3. példában leírt eljárásokhoz hasonlóan állítjuk elő 3-N-benzil-N-metil-amino-propionsavból kiindulva (termelés: az elméletileg számított 36 %-a) a kívánt difoszfonsavat, monohidrát alakjában. A termék bomlás közben olvad 117 ’C-on (Mrei: 0,37). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: N-benzil-N-metilamint az 1. példában leírtakhoz 15 hasonlóan metilalkriláttal reagáltatjuk és a 76 %-os termeléssel nyert olajos észtert desztilláció nélkül 1 n nátriumhidroxid oldattal elszappanosítjuk. így 67 %-os termeléssel nyerjük az olajos savat, melyet további tisztítás nélkül dolgozunk fel. 13. példa 3-(N-dodeciI-N-metil-amino)-propán-l-hidroxi-1,1 -difoszfonsav A 3. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyeljük 3-N-dodecil-N-metil-amino-propionsavból kiindulva, 28 %—os termeléssel a kívánt vegyületet, mely 200- 216 °C-on olvad bomlás közben, (Mrei: 0,1). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: A dodecilamin és benzaldehid reakciójával 81 %-os termeléssel nyert olajos Schiff-bázist palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, így 74 %-os termeléssel kapjuk az N-benzil-vegyületet. A formaldehid-hangyasav keverékkel végzett reduktív alkilezés során, 82 %-os termeléssel nyerjük szintén 5 olajos anyagként a tercier amint. A benzilcsoport katalitikus úton végzett hasítása kvantitatív termeléssel megy. Az olajos szekunder amint közvetlenül reagáltatjuk metil-akriláttal (termelés: az elméletileg számított 50 %-a, a termék pasztaszerű anyag) és a 10 képződött anyagot tisztítás nélkül elszappanosítjuk. A kívánt savat 39 %-os termeléssel nyerjük, nyúlós anyag alakjában, ezt közvetlenül tovább reagáltatjuk. 14. példa 3-(N-benzil-N-propil-amino)-propán-l-hidroxi-1,1 -difoszfonsav A 3. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük 3-(N-benzil-N-propil-amino)-propionsavból kiindulva, 35 %-os termeléssel a kívánt vegyületet, mely bomlás 20 közben olvad 112-115 ”C-on (Mrei: 0,33). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: A propilamin és benzaldehid reakciója során 86 %os termeléssel olajos anyag alakjában nyert Schiff-bá- 25 zist palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, így 81 %-os termeléssel kapjuk az N-benzil-N-propilamint. Az olajos szekunder amint metilakriláttal reagáltatjuk, így 69 %-os termeléssel nyerjük az észtert, olajos anyag alakjában. Ebből alkálikus elszappanosí- 30 tással 88 %-os termeléssel képződik a sav, mely szintén olajos anyag. 15. példa A 2. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő: Termelés Olvadáspont A. Közbenső termékek N-benzilidén-2-butilamin 89% olaj N-benzil-2-butilamin 92% olaj N-benzil-N-2-butil-N-metilamin 85% olaj N-2-butil-N-metilamin-HCl 98% 40-46 °C 3-(N-2-butil-N-metil-amino)-propionsav-metilészter 88% olaj 3-(N-2-butil-N-metil-amino)--propionsav 95 % olaj Végtermék 3-(N-2-butil-N-metil-amino)-propán-1 -hidroxi-1,1-difoszfonsav Mrei:0,42 39% 95-105 ”C B. Közbenső termékek 3-N-butil-amino-propionsav-metilészter 75 % olaj Forrpont: 95-100 ”C/20 3-(N-butil-N-metil-amino)-propionsav-metilészter _ olaj 3-(N-butil-N-metil-amino)--propionsav 78 % olaj (termelés az 1. közbenső termékre vonatkoztatva) 6
