199856. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difoszfonsav-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199856 B 2 3. példa 3-(N -ciklohexil-N -metil-amino)-1 -hidroxi-propán-I ,1 -difoszfonsav 15 g 3-N-ciklohexil-N-metil-amino-propionsavat, amelyet kereskedelemben kapható N-ciklohexil-N-metilaminból lehet előállítani metilakriláttal toluolban (76 %-os észter termelés, olvadáspontja 131-134 °C; 92 %-os sav termelés, olvadáspontja 101-105 °C), 13,3 g foszforsavval 80 ”C-ra melegítünk. Az olvadékhoz 14,1 ml foszfortrikloridot adunk és 16 órán át tartjuk 80 ”C-on. Ezután 240 ml vizet adunk a reakciókeverékhez és egy napon át keverjük 100 °C-on, majd szilijük, vákuumban bepároljuk és a nyert olajos anyagot 1 liter acetonba öntve kristályosítjuk. A kristályos anyagot vízben oldjuk és ioncserélő-kromatográfiával tisztítjuk az 1. példában leírtak szerint. így 4,5 g (termelés: az elméletileg számított 16,9 %-a) monohidrátot nyerünk, mely 142 °C-on zsugorodik és 182 °C-on bomlás közben olvad (Mrei: 0,3). 4. példa 1 g 3-N-ciklohexil-amino-propán-l-hidroxi-l,l-difoszfonsavat 30 ml metilénkloridban szuszpendálunk, 2,5 ml tömény nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, majd hűtés közben 1 g tetrabutilammóniumhidrogénszulfáttal és 0,3 ml dimetilszulfáttal reagáltatjuk. A reakcióelegyet több órán át erősen keveijük, szobahőmérsékleten. A szokásos feldolgozás után nyert terméket a 3. példában leírtak szerint előállított szilil-származékaként tömegspektrometriásan azonosítjuk. Az alkalmazott difoszfonsavat a következőképpen állítjuk elő: Ciklohexil amint reagáltatunk akrilsavval, piridinben. így 70 %-os termeléssel nyerjük a 3-N-ciklohexil-amino-propionsavat, mely 170-171 °C-on olvad. Foszforsavval és foszfortrikloriddal reagáltatva 31 %os termeléssel kapjuk a difoszfonsavat, mely 164 °C-on olvad, bomlás közbe.n. 5. példa 3-(N-ciklohexil-metil-N-metil-amino)-propán-l-hidroxi-1,1 -difoszfonsav 3-(N-ciklohexil-metil-N-metil-amino)-propionsavat [N-benzil-N-metil-aminból kiindulva állítjuk elő, ezt platina katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, termelés az elméletileg számított 70 %-a, a termék forráspontja 60 °C/16, ezután metilakriláttal reagáltatunk toluolban, 37 %-os termeléssel nyerjük a 3-(N-ciklohexil-metil-N-metil-amino)-propionsav-metilésztert, melyet 1 n nátriumhidroxid oldattal elszappanosítunk, az így nyert termék 63 %-os termeléssel képződik és olvadáspontja 98-102 ”C] foszforossav-foszfortriklorid 9. példa A 2. példában leírtakhoz hasonlóan keverékkel reagáltatunk a 3. példában leírtakhoz hasonlóan. íly módon a difoszfonsavat 34 %-os termeléssel nyerjük. Olvadáspontja: 180-194 °C (bomlás közben) (Mrei: 0,31). 5 6. példa 1 -Hidroxi-3-(N-monil-N-propil-amino)-propán-l ,1 - -difoszfonsav A 3. példában leírt módszerhez hasonlóan nyeljük 10 3-N-nonil-N-propil-amino-propionsavból kiindulva a megfelelő difoszfonsavat, mely 100-105 *C-on olvad. Termelés: az elméletileg számított 50 %-a (rei: 0,23). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 15 2 mól nonilamint 1 mól propionilkloriddal kvantitatív termeléssel alakítunk savamiddá. Ezt lítiumalumíniumhidriddel szekunder aminná redukáljuk (termelés: az elméletileg számított 71 %-a, forráspont: 113-117 °C (16). 1 mól N-nonil-N-propilamint rea- 20 gáltatunk 3 mól metilakriláttal toluolban, 81 %-os termeléssel nyerünk egy olajos anyagot, melyet 1 n nátriumhidroxidoldattal elszappanosítva 14 %-os termeléssel kapjuk a kívánt savat, mely 45-47 °C-on olvad. 25 7. példa 500 mg az 1. példában leírtak szerint előállított difoszfonsavat 5 ml vízben szuszpendálunk, 2,68 ml 1 n nátriumhidroxiddal oldjuk, majd kissé bepároljuk, 30 végül acetonba öntve kristályosítjuk. így 440 mg (termelés az elméletileg számított 78 %-a) 1-hid-roxi-3-(N,N-dipentil-amino)-propán-1,1 -difoszfonsav dinátriumsót nyerünk, monohidrát alakjában. A termék olvadáspontja 300 'C fölött van. 35 8. példa l-Hidroxi-3-(N-nonil-N-pentil-amino)-propán-J ,1- -difoszfonsav 2 mól nonilamint reagáltatunk 1 mól valeroilklo- 40 riddal éterben, a keletkezett szuszpenziót szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és így kvantitatív termeléssel nyerjük az N-nonil-valeriánsavamidot, mely 29-31 °C— on olvad. A redukcióhoz 1,65 mól lítiumalumíniumhidridet használunk, éteres közegben, így 78 %-os ter- 45 meléssel színtelen, olajos anyagot kapunk (forráspont: 142-146 °C( 16 torr). Ezt az N-nonil-N-pentilamint metilakrilátra addicionálva (termelés: az elméletileg számított 96 %-a), majd a képződött olajos terméket 1 n nátriumhidroxid-oldattal elszappanosítva 64 %-os ter- 50 meléssel egy paszta alakú anyagot nyerünk mely a 3- (N-nonil-N-pentil-amino)-propionsav, melyet a 3. példában leírtakhoz hasonlóan alakítunk difoszfonsavvá. Termelés: az elméletileg számított 87 %-a, olvadáspont: 168-176 “C (Mrei: 0,14). állítjuk elő: Kitermelés Olvadáspont A. Közbenső termékek N-benzilidén-pentilamin 94% olaj N-benzil-N-pentilamin 74% paszta N-benzil-N-metil-N-pentilamin 95% olaj 4
