199856. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difoszfonsav-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 199856 B 2 vagy akár dioxán jelenlétében is. Végül a hidrolízis vízzel forralva, célszerűen azonban félig tömény sósavval vagy brómhidrogénnel kezelve történik. Gyógyászatilag elfogadható sókként mindenek előtt az alkálifém- vagy ammóniumsók használhatók, melyeket a szokásos módon, például szervetlen vagy szerves bázissal, például nátriumhidrogénkarbonáttal vagy káliumhidrogénkarbonáttal, nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal, vizes ammónia oldattal vagy aminokkal, például trimetil- vagy trietilaminnal végzett titrálással állíthatók elő. A találmány szerint előállított új (I) általános képletű vegyületek és sóik folyékony vagy szilárd alakban enterálisan vagy parenterálisan adagolhatók. Az adagolásnál a szokásos összes dózisalak számításba jön, így például a tabletta, kapszula, drazsé, szirup, oldat, szuszpenzió, stb. alakú készítmények. Injekciós közegként előnyösen vizet használunk, mely az injekcióoldatoknál szokásos adalékokat, például stabilizáló szereket, oldódást elősegítő anyagokat és puffert tartalmaz. Ilyen jellegű adalékok például a tartarát és citrát-puffer, etanol, komplexképzők (például etiléndiamin-tetraecetsav és nem toxikus sói), a viszkozitás szabályozására nagy molekulájú polimerek (például a folyékony polietilénoxid). Az injekcióoldatok készítésénél alkalmazott folyékony hordozóanyagoknak sterileknek kell lenniük és előnyösen ampullákba töltjük azokat. Szilárd hordozóanyagok például a keményítők, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, erősen diszpergált kovasavak, nagymolekulájú zsírsavak (például sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi zsírok, szilárd nagymolekulájú polimerek (például polietilénglikonok); az orális adagolásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítőanyagokat tartalmazhatnak. Az adagolás különböző tényezőktől, például az adagolás módjától, a kezelt fajtól, kortól és/vagy egyéni tulajdonságoktól függhet. A napi adagolandó dózis embereknél körülbelül 1-1000 mg, előnyösen 10-200 mg mennyiségű, melyet egyszerre vagy több részletben adagolhatunk. A találmány értelmében a példában említett vegyületeken kívül az igénypontokban említett összes jelentés kombinációjával levezethető vegyületek közül a következő difoszfonsavak jelentősek: 3-(N-metil-N-nonil-amino)-propán-l ,1 - -difoszfonsav, 3-(N-metil-N-oktadecil-amino)-propán-1 -hidroxi-1,1-difoszfonsav, 3-(N-metil-N-tetradecil-amino)-propán-l-hidroxi-1,1-difoszfonsav 3- (N-heptil-N-metil-amino)-propán-l -hidroxi-1,1 - -difoszfonsav, 4- (N-dodecil-N-metil-amino)-bután-1 -hidroxi-1,1- -difoszfonsav, 3-(N-dodecil-N-izopropil-amino)-propán-1 -hidroxi-1,1-difoszfonsav, 2-(N-metil-N-propil-amino)-etán-1,1 -difoszfonsav, 1- (hidroxi-3-)N-ciklohexil-metil-N-propil-amino)-propán-1,1 -difoszfonsav, 2- (N-metil-N-izobutil-amino)- etán-1,1- -difoszfonsav, 2-(N-metil-N-pentil-amino)-etán-l,l-difoszfonsav. A következő példák néhány eljárási változatot mutatnak be a találmány szerinti vegyületek előállítására. Ezeknek a vegyületeknek a szerkezetét H- és P-NMR-spektroszkópiával igazoltuk, a tisztaságot PNMR-spektroszkópiával, vékonyréteg-elektroforézissel (cellulóz, oxalát-puffer, pH = 4,0) és C, H, N, P. Na-analízissel határoztuk meg. Az egyes anyagok jellemzésére az Mrei-értékeket (relatív mobilitás) a pirofoszfátra (Mrel = 1,0) vonatkoztatva adtuk meg. 1. példa 1 -Hidroxi-3-(Nfl-di-pentil-amino)-propán-l ,1 - -difoszfonsav 13,3 g 3-N,N-dipentil-amino-propionsavat 7,1 g foszforossav és 14,8 ml foszfortriklorid keverékével, 67 ml klórbenzolban 20 órán át tartunk 100 °C-on. Ezután az oldószert dekantáljuk és a maradékot 180 ml 6 n sósavval 8 órán át forraljuk visszafolyatás és keverés közben. A kis mennyiségű oldhatatlan részt kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és egy H+-alakú, IR120 jelű amberlit-oszlopra töltjük fel. A vízzel történő eluálást elektroforézissel végezzük. A kívánt frakciókat egyesítjük, bepároljuk, acetonnal kikeverjük és a képződött kristályos anyagot szűrjük. így 12,9 g nyersterméket kapunk. Vízből történő kétszeri átkristályosítás után 4,7 g (termelés: az elméletileg számított 22 %-a) analitikai tisztaságú terméket nyerünk félhidrát alakjában. Ez az anyag 114 'C-nál zsugorodik és 189-191 ‘C-on olvad bomlás közben; (Mrei: 0,24). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: Dipentilamint reagáltatunk 1 : 3 mólarányban, akrilsav-metil-észterrel, toluolban. így 28 %—os termeléssel nyerjük az olajos dipentil-amino-propionésztert, melyet 1 n nátriumhidroxid oldattal elszappanosítunk. így 56 %—os termeléssel kapjuk a kívánt savat, mely 47-49 'C-on olvad. 2. példa l-Hidroxi-3-(N-metil-N-nonil-amino)-propán-l ,1- -difoszfonsav Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő 3-N-metil-N-nonil-amino-propionsavból kiindulva a megfelelő difoszfonátot. Termelés: az elméletileg számított 10 %-a. A termék 159 'C-nál zsugorodik, és 178-184 'C-on olvad (Mrei: 0,22). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: Nonilamin és benzaldehid reakciójával 96 %-os termeléssel olajos Schiff-bázist nyerünk. Palládium-szén katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel 94 %-os termeléssel kapjuk az N-benzil-N-nonil-amint, olajos anyag alakjában. Ezt formaldehiddel és hangyasavval reagáltatva 98 %-os termeléssel nyerjük az N-benzil-N-metil-N-nonil-amint, szintén olajos anyagként. A benzilcsoport palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezéssel végzett hasítása eredményeként kvantitatív termeléssel képződik a szekunder amin, olajos anyag alakjában. Ezt az 1. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatjuk metilakriláttal és elszappanosítjuk. Termelés: 81 % észter, az olajos anyag, melyből 95 %-os termeléssel nyerjük a savat, pasztaszerű anyag alakjában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
