199849. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 6-[D-(-)-alpha-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazin-karboxamido)-fenil-acetamido]-penicillánsav előállítására
1 HU 199849 B 2 A találmány tárgya új eljárás 6-[D-(-)-alfa-(4-etil-2.3- dioxo-1 - piperazin-karboxamido)-fenil-acetamidoj-penicillánsav előállítására. Közelebbről a találmány tárgya új, rendkívül gazdaságos eljárás a 6- [D-(-)-alfa-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin- karboxamido-fenil)-acetamido]-penicillánsav (piperacillin), valamint gyógyászatilag elfogadható alkálifémsói előállítására. A találmány szerinti aijárással előállítható vegyületek a (I) általános képlettel jellemezhetők. Ebben a képletben A jelentése hidrogén-, nátrium- vagy káliumatom. Az (I) általános képletű vegyületek szemiszintetikus antibiotikumok, melyek rendkívül hatásosak Gram-negatív baktériumokkal, így például Escherichia coli, Klebsiella spp. és Salmonella spp., továbbá Gram-pozitív baktériumokkal, így például Staphylococcus aureus és Streptococcus spp., valamint anaerob baktériumokkal, így például Bacteroides fragilis és Peptococcus spp. szemben. Régóta fennáll az igény a 6-[D-(-)-alfa-(4-etil-2,3- dioxo-1 - piperazin-karboxamido)-fenil-acetamido]-penicillánsav gazdaságos előállítására egy olyan új köztitermékből, éspedig a 4-etil-2,3- dioxo-l-piperazin származékából, amely stabil lenne és alkalmazható lenne a piperacillin előállítására hosszabb idejű szállítás és tárolás után is. Ismeretes ugyanis, hogy a piperacillin előállításához napjainkban szokásosan használt alapvető köztitermék, a [4-etil-2,3-dioxo-lpiperazin-il]- karbonil-klorid nem stabil és közvetlenül előállítása után azonnal fel kell használni. A [4-etil-2.3- dioxo-l-piperazin-il]- karbonil-klorid előállítása csak foszgén alkalmazásával hajtható végre, ami viszont speciális berendezés és biztonsági intézkedések alkalmazását teszi szükségessé. Ezért az egész világon, így Európában is csak nagyon kis számú gyártó cég képes arra, hogy ezt a szintézist ipari méretekben végrehajtsa. Ugyanezek a cégek képesek lennének ezt a stabil köztiterméket, előállítani, amely a későbbiekben ismertetendő találmány szerinti eljárás értelmében kerül felhasználásra. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása például a Yakugaku Zasshi, 97(9). 980-986 (1977) szakirodalmi helyről, valamint a 2 519 400 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból ismeretes. Az ismert eljárások értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítják elő, hogy a D-(- )-alfa-amino-benzil-penicillin (ampicillin) alkálifémsóit [4- etil-2,3-dioxo-l-piperazin-il]-karbonilkloriddal kondenzáljuk vizes közegben. Vízmentes közegben kondenzációs reakció megy végbe a D-()-alfa-amino-benzil-penicillin szililezett formája és a [4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazin-il]-karbonil-klorid között. Minden eddig ismert módszernél azonban egyik reakciópartnerként a nem stabil 4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karbonil-kloridot használják. Felismertük, hogy a találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy, hogy valamely (II) általános képletű reakcióképes 4-etil-2.3- dioxo-l-piperazin-karbonsav-tio-észtert - a képletben R jelentése 2-merkapto-benzimidazolil-, 2-merkapto- benzoxazolil- vagy előnyösen 2-merkapto-benzotiazolilcsoport - a 6-[D-(-)-alfa-amino-fenil-acetamido]-penicillánsav (ampicillin) (III) általános képletű szililezett formájával kondenzálunk. A kondenzációs reakciót közömbös szerves oldószerekben, előnyösen metilén-kloridban, 0 'C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre. A leginkább célszerűen 20 "C ± 5 'C hőmérsékleten dolgozunk. A kondenzáció gyors és 3 órán belül befejeződik. A reakció befejeződése után a szililezett piperacillint hidrolizáljuk bázikus kémhatású ásványmentes vízzel (pH 6,8 és 7,3 közötti) vagy ásványmentes vízzel és - a szerves oldószer eltávolítása után - a végterméket a vízből vagy a vizes- bázikus közegből savaddíciós só formájában elkülönítjük, e célra 2,1 és 2,3 közötti pH értékű híg sósavoldatot használva, így a terméket nagy hozammal és jó minőségben kapjuk. A kapott savat nátriumsóvá alakíthatjuk 2- etil-hexán-karbonsav-nátriumsóval acetonnal végzett kezelés útján. A reagáltatás során szekunder termékként képződő 2-merkapto-benzimidazol, 2-merkaptobenzoxazol vagy 2-merkapto-benzotiazol a szerves oldószerből elkülöníthető és újra felhasználható a (II) általános képletű tio-észterek előállítása során. A (ül) képletű szililezett származék előállítására használt ampicillin kereskedelmi forgalomban kapható vegyület. A (II) általános képletű vegyületek új vegyületek. Előállíthatók úgy, hogy frissen előállított (IV) képletű 4-etil-2,3-dioxo-l- piperazin-karbonil-kloridot 2-merkapto-benzimidazollal, 2- merkapto-benzoxazollal vagy - előnyösen - 2-merkapto- benzotiazollal reagáltatunk. A reagáltatást közömbös szerves oldószerben, előnyösen metilén-kloridban egy bázis, előnyösen trietil-amin jelenlétében, 0 ’C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A (II) általános képletű tioészterek szilárd, stabil, nem- agresszív vegyületek, kiválóan alkalmasak szállításra és tárolásra, így felhasználásuk rendkívül előnyös az érzékeny és agresszív [4-etil-2,3-dioxo-lpiperazin-il]-karbonil-kloridhoz képest, amely gyorsan lebomlik megemelt hőmérsékleteken és nedvesség hatására, így hűtés közben kell tárolni és szállítani. A (II) általános képletű új tioészterek reakcióképes vegyületek, amelyek szobahőmérsékleten könnyen reakcióba lépnek szililezett amplicillinnel egy szerves oldószerben vízmentes körülmények között, előnyösen metilén-kloridban, és a reakció eredményeképpen az (I) általános képlet alá eső piperacillin nagy hozammal és jó minőségben képződik (a bomlástermékek elhanyagolható mennyiségben, azaz 1 tömeg%-nál kisebb mennyiségben képződnek). A (II) általános képletű vegyületek és a (III) képletű vegyület közötti kondenzációs reakció és a végtermék piperacillin elkülönítése szobahőmérsékleten hajtható végre, így elkerülhető az energiaveszteség. Az összreakcióidő is rövidebb, mint az eddig ismert módszereknél. A reagáltatás után a szekunder termékként képződő 2-merkapto- benzimidazol, 2-merkapto-benzoxazol vagy 2-merkapto-benzotiazol a szerves fázisból, például a metilén-kloridos fázisból desztillálás útján regenerálható. A talámány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk közelebbről megvilágítani. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
