199849. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 6-[D-(-)-alpha-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazin-karboxamido)-fenil-acetamido]-penicillánsav előállítására
1 HU 199849 B 2 1. Példa 6-(D-(-)-alfa-([4-Etil-2,3-diox o-l-pipe razin-il]-karboxamido)-fenil-acetamido ] -penicillánsav-monohidrát Szobahőmérsékleten keverés közben 35 g (0,1 mól) 6-[D-(-)-alfa- amino-fenil-acetamidoj-penicillánsav (vízmentes ampicillin) 500 ml vízmentes metilén-kloriddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 35 ml (0,14 mól) N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Eközben az ampicillin szilileződik és a metilén-kloridban oldhatóvá válik. Ezután 33,5 g (0,1 mól) S-(2-benzotiazolil)-[4- etil-2,3-dioxo-lpiperazin-il]-tio-karboxilátot adagolunk, majd a keverést 22-24 ”C-on 3 órán át folytatjuk. A reakció befejeződése után 10 g kálium-hidrogén-karbonát 500 ml ásványmentes vízzel készült oldatát adagoljuk a reakcióelegyhez, és az utóbbi keverését 0,5 órán át folytatjuk. Ekkor a pH értéke 6,8. A befejeződött hidrolízist követően a metilén-kloridos fázist a vizes fázistól elválasztjuk, majd 100 ml ásványmentes vízzel mossuk. Ezután a vizes fázisokat kombináljuk, majd a visszamaradt metilén-kloridot elpárologtatjuk vákuumban, és a vizes fázist végül szűrjük. Ezt követően szobahőmérsékleten a tiszta szűrlethez intenzív keverés közben addig adunk 10 %-os vizes sósavoldatot, míg a pH értéke 2,1-2,2-re áll be. Ezután a keverés sebességét csökkentjük, majd a keverést 3 órán át folytatjuk. Végül a terméket kiszűrjük, ásványmentes vízzel mossuk és 35 °C- on vákuumszárítóban szárítjuk 4 % nedvességtartalomig, a nedvességtartalom meghatározásához Karl Fischer (K.F.) módszert használva. így 4,8 g mennyiségben (90 %) a cím szerinti vegyületet kapjuk. Szerkezete infravörös és magmágneses tömegrezonancia spektruma alapján azonosítható. Optikai forgatóképesség (alfa)DD20=170° (száraz anyag) Nedvességtartalom (K.F.)=3,35 % Összetétel: 994 pg/mg szárazanyag (mikrobiológiailag meghatározva) 99,0 % szárazanyag (HPLC=nagynyomású folyadékkromatográfia). 2. példa 2- {D-(-)-alfa-([4-Etil-2,3-dioxo-l -piperazin-il]-karboxamido)-fenil-acetamido}-penicillánsav-nátriumsó 35 g (0,1 mól) 6-[D-(-)-alfa-amino-fenil-acetamido]-penicillánsav (ampicillin) 350 ml vízmentes metilén-kloriddal készült szuszpenzióját lehűtjük 15 °C- ra, majd lassan, cseppenként hozzáadunk 29 ml (0,2 mól) trietil-amint. Ezután 20 percen át várunk, míg az ampicillin teljes mennyisége feloldódik. Ezt követően beadagoljuk 28,3 ml (0,22 mól) trimetil-klórszilánt. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 33,5 g (0,1 mól) S-(2-benzotiazolil)-4-etil-2,3- dioxo-l-piperazin-tio-karboxilátot. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 450 ml ásványmentes vizet adunk hozzá, és pH-értékét kálium-hidrogén-karbonáttal 7 és 7,5 közé állítjuk be. Ezután a fázisokat elválasztjuk egymástól, majd a szerves fázist 100 ml ásványmentes vízzel mossuk. A vizes fázisokat ezután kombináljuk, majd a még visszamaradt metilén- kloridot vákuumban ledesztilláljuk. A tiszta vizes fázishoz végül keverés közben 1:5 térfogatarányban hígított sósavoldatot adunk, míg a pH értéke 2,1 és 2,2 közé áll be. A képződött terméket ezután kiszűrjük, ásványmentes vízzel mossuk és 4 % nedvességtartalomig (K.F.) szárítjuk. A kapott 44 g (0,085 mól) terméket 386 ml acetonban szobahőmérsékleten szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz keverés közben cseppenként hozzáadjuk 14,1 g (0,085 mól) 2-etil- hexánkarbonsavnátriumsó 193 ml acetonnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a keverést 0,5 órán átfolytatjuk, majd a képződött terméket kiszűrjük, acetonnal mossuk és vákumszárítóban 35 “C-on szárítjuk. így 42 g (77 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Szerkezetét infravörös és mágneses rezonanciaspektruma igazolja. Nedvességtartalom (K.F.): 1,69 % Optikai forgatóképesség (alfa)D20= +182,64“ (szárazanyag) Összetétel: 956 pg/mg szárazanyag (mikrobiológiailag) 98,26 % szárazanyag (HPLC). 3. Példa 6- {D-(-)-alfa-( [4-Etil-2,3-dioxo-1 -piperazin-il]-karboxamido)-fenil-acetamido ) -penicillánsav-monohidrát Keverés közben szobahőmérsékleten 35 g (0,1 mól) 6-[D-(-)-alfa- amino-fenil-acetamido]-penicillánsav 500 ml vízmentes metilén- kloriddal készült szuszpenziójához 35 ml (0,14 mól) N,0- bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk,majd az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ekkor az ampicillin szilileződik és metilén-kloridban oldhatóvá válik. Ezután beadagolunk 33,5 g (0,1 mól) S-(2-benzotiazolil)-4-etil-2,3- dioxo-l-piperazin-tio-karboxilátot. A reakcióelegyet ezután 22-24 “C-on 3 órán át keverjük, majd intenzív keverés közben 500 ml ásványmentes vízbe öntjük. A kapott vizes elegy pH értékét 1,5-re beállítjuk 1:5 térfogatarányban hígított sósavoldattal, majd szobahőmérsékleten 30 percen át keverést végzünk és ezután a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 200 ml metilén-kloriddal mossuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml ásványmentes vízzel keverjük és az így kapott vizes elegy pH értékét híg ammónium-hidroxid-oldattal 7,1 és 7,3 közé beállítjuk. A fázisokat ismét elválasztjuk egymástól, majd a metilén-kloridos fázist 600 ml ásványmentes vízzel mossuk. A vizes fázisokat kombináljuk, majd a visszamaradt metilén-kloridot vákuumban elpárologtatjuk. Az oldathoz ezután 180 ml metanolt adunk, majd 35 "C-ra melegítjük és intenzív keverés közben pH-értékét 2,1 és 2,4 közé állítjuk be híg sósavoldattal. Ezt követően a reakcióelegyt 5 “C és 10 “C közötti hőmérsékletre lehűtjük, majd 2 órán át keverjük. Ezután a terméket kiszűrjük, ásványmentes vízzel mossuk és légszárítóban 35 “C-on szárítjuk 4 % nedvességtartalomig (K.F.). így 44 g (85 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek szeikezetét infravörös és mágneses rezonanciaspektruma igazolja. Nedvességtartalom (K.F.): 3,84 % Fajlagos forgatóképesség (alfajD^nO.ő * (szárazanyag) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
