199847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, valamint inszekticid, akaricid vagy nematocid készítmények
1 HU 199847 B 2 kalmazásával, kondenzálószer jelenlétében. Az aktivált észtert azonban elkészíthetjük előre is. Az acilezési reakciót végezhetjük vizes vagy nemvizes reakcióközegben, -20 és +100 "C közötti, például -10 és +50 ‘C közötti hőmérsékleten. Az OR3 helyén-OCONHR9 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására végzett karbamoilezést végezhetjük úgy, hogy egy alkalmas acilezőszert (azaz karbamoilezőszert) alkalmazunk. Alkalmas karbamoilezőszerek azok, amelyekben R9 1—4 szénatomos alkilcsoport, beleétrve az R10NCO általános képletű izocianátokat is, ahol R10 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. A karbamoilezési reakciót előnyös oldószerben vagy oldószerelegyben végezni. Oldószerként alkalmazhatunk például szénhidrogéneket (pl. aromás szénhidrogének, pl. benzolt vagy toluolt), halogénezett szénhidrogéneket (pl. diklór-metánt), amidokat (például formaidot vagy dimetil-formamidot), észtereket (például etil-acetátot), étereket (például ciklikus étereket, pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt), ketonokat (pl. aceton), szulfoxidokat (pl. dimetil- szulfoxidot) vagy ezek elegyét. A reakciót -80 °C és a reakcióelegy forráspontja, például 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -20 és +30 “C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A karbamoilezést végezhetjük egy bázis, például egy tercier szerves bázis, például trialkil-amin (pl. trietil-amin) jelenlétében. A karbamoilezést végezhetjük úgy is, hogy foszgént vagy karbonil- diimidazolt alkalmazunk, majd a terméket a megfelelő helyettesített aminnal kezeljük, adott esetben vizes vagy nem- vizes reakcióközegben. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R“ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-5 szénatomos alkenilcsoport, úgy állítjuk elő, hog^ az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R" jelentése hidrogénatom és OR3 jelentése helyettesített hidroxilcsoport, ^gy R“Y képletű éterezőszerrel reagáltatjuk, ahol R~ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-5 szénatomos alkenilcsoport és Y jelentése a korábban megadot, majd kívánt esetben az -OR3 védett hidroxilcsoportról a védőcsoportot eltávolítjuk. Az éterezést végezhetjük például úgy, hogy egy Grignard-reagens, például metil-magnézium-halogenidet, pl. metil-magnézium-jodid segítségével magnézium-alkoxidot képezünk, majd a terméket R2Y reagenssel kezeljük. A reakciót végezhetjük egy ezüstsó, például ezüst-oxid, ezüst-perklorát, ezüst-karbonát vagy ezüst-szalicilát vagy ezek elegye jelenlétében, vagy egy bázis, például kálium-karbonát vagy nátrium-hidrid jelenlétében. Az éterezést szerves oldószerben, pédául éterben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban vagy egy amidban, például dimetil-formamídban vagy hexametil-foszfor-triaminban vagy ezek elegyében, szobahőmérsékleten végezzük. Ilyen körülmények között az éterezési reakcióban az oximinocsoport konfigurációja lényegében nem változik. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol -OR3 jelentése hidroxilcsoport, előállíthatjuk úgy is b) eljárás hogy egy (III) általános képletű vegyületet redukálunk, majd adott esetben sóképzést végzünk. A redukciót olyan redukálószerrel végezzük, amely képes az 5- ketocsoportot sztereoszelektív módon redukálni. Alkalmas redukálószerek például a bórhidridek, pl. alkálifém-bór-hidridek (pl. nátrium-bór- 5 hidrid) és a lítium-alkoxi-alumínium-hidridek, például a lítium-tributoxi-alumínium-hidrid. A bór-hidridekkel, mint redukálószerrel végzett reakciót oldószerben, például alkanolban, pl. izopropil-alkoholban vagy izobutil-alkoholban, -30 és +80 10 “C közötti hőmérsékleten, pl. 0 °C-on végezzük. A lítium-alkoxi-alumínium-hidriddel végzett reakciót egy éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, -78 és 0 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A (III) általános képletű kiindulási vegyületek a 15 (IV) általános képletű 5,23-diketonokból állíthatók elő egy ekvivalens H2NOR2 általános képletű reagenssel (ahol R2 jelentése a fenti) végzett kezeléssel, oximképzési körülmények között, ahogyan ezt az (I) általános képletű vegyületek előállításánál ismertettük. 20 A (IV) általános képletű vegyületek az (V) általános képletű vegyületek oxidációjával állíthatók elő. A reakciót olyan oxidálószerrel végezzük, amely képes a szekunder hidroxilcsoportot oxocsoporttá alakítani. Alkalmas oxidálószerek például a kinonok víz 25 jelenlétében, például a 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinon vagy a 2,3,5,6- tetraklór-1,4-benzokinon; a króm (Vl)-tartalmú oxidálószerek, pédául nátriumvagy piridínium-dikromát vagy a króm-trioxid piridinben, előnyösen fázistranszfer katalizátor jelenlété- 30 ben; a mangán(IV)-tartalmú oxidálószerek, például a mangán-dioxid- diklór-metánban; az N-halogén-szukcinimidek, például az N-klór- szukcinimid vagy N- bróm-szukcinimid; a dialkil-szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid, aktiválószer, például N,N’- diciklo- 35 hexil-karbodiimid vagy egy acil-halogenid, például oxalil- klorid jelenlétében; vagy a piridin-kén-trioxid-komplex. A reakciót alkalmas oldószerben végezhetjük, így például ketonban, például acetonban; éterben, például 40 dietil-éterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban; szénhidrogénben, például hexánban; halogénezett szénhidrogénben, például kloroformban vagy metilén-kloridban; észterben, például etil-acetátban vagy helyettesített amidban, például dimetil-formamidban, 45 ezek elegyét is alkalmazhatjuk, adott esetben vízzel együtt. Az oldószert az alkalmazott oxidálószer típusa alapján választjuk ki. A reakciót -80 és +50 'C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. 50 Az (V) általános képletű vegyületeket például a Streptomyces thermoarchaensis NCIB 12015 törzs vagy valamely mutánsa fermentációjával állítjuk elő. Az említett törzs 1984. IX. 10-e óta van deponálva a National Collections of Industrial and Marine Bac- 55 teria, Torry Research, Station, Aberdeen, Nagy-Britannia intézeténél. A Streptomyces mikroorganizmus szokásos módon, azaz asszimilálható szén-, nitrogén- és ásványi só forrás jelenlétében tenyészthető. Az asszimilálható 60 szén-, nitrogén- és ásványi só források egyszerű vagy komplex tápközegek formájában alkalmazható, ahogyan ezt a 2 166 436 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti. Ezeket tartalmazó alkalmas tápközeget ismertetünk a későbbiekben az első pre- 65 parátumban. 6
