199847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, valamint inszekticid, akaricid vagy nematocid készítmények
1 HU 199847 B 2 Az alkalmazott szokásos nemionos, kationos vagy anionos felületaktív anyagok lehetnek például etoxilezett alkil-fenolok és alkoholok, alkálifém- vagy alkáliföldfém-alkil- benzolszulfonsavak, -lignoszulfonsavak vagy -szulfoszukcinátok, továbbá polimer fenolok szulfonátjai, amelyek jó emulgáló, diszpergáló és/vagy nedvesítő képességekkel rendelkeznek, és amelyek önmagukban vagy kombinálva használhatók a kompozíciókban. A találmány szerinti kompozíciók tartalmazhatnak stabilizálószereket, csomósodásgátló szereket, habzásgátló szereket, viszkozitásszabályozó szereket, kötőanyagokat, tapadásjavítószereket, fotostabilizálószereket, valamint műtrágyákat, vagy tápanyagfelvétel-szabályozószereket vagy más aktív anyagot is. A találmány szerinti vegyületet más inszekticidekkel, akaricidekkel vagy nematociddal együtt is formulázhatók. A találmány szerinti kompozíciók a hatóanyagot általában 0,1 ppm és 40 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák. A kereskedelmi forgalomba kerülő készítményeket általában koncentrált kompozíció formájában állítjuk elő, amelyek felhasználáskor a kívánt mértékig, például 0,001-0,0001 tömeg% mértégik hígíthatok. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület alkalmazásának aránya számos tényezőtől függ, így magától a kórokozótól és a fertőzöttség mértékétől. Általában azonban 10 g/ha - 10 kg/ha alkalmazási arány megfelelő; az arány atkák és rovarok esetén előnyösen 10 g/ha - 1 kg/ha, nematodák esetén pedig 50 g/ha - 10 kg/ha. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek más aktív komponensekkel együtt is alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösen más ismert antihelmintikus szerekkel kombinálva használhatók. Ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket más antihelmintikus szerekkel kóhibináljuk, a sikeresen leküzdhető parazitás fertőzések spekruma szélesíthető. így az olyan parazitás fertőzések megszüntetésének lehetősége, amelyek ellen az egyes komponensek nem hatékonyak vagy csak részben hatékonyak, realizálható. Az (I) általános képletű vegyületek az alábbiakban ismertetett eljárásokkal állíthatók elő. Némelyik eljárásban a kiinduló anyag 5-helyzetben levő hidroxilcsoportját meg kell védeni a reakció előtt. Ilyen esetekben azután a reakció befejezése után a hidroxilcsoport védőcsoportját el kell távolítani ahhoz, hogy a találmány szerinti vegyületekekt megkapjuk. Szokásos védő- és védőcsoport-eltávolító módszerek alkalmazhatók, mint például amelyeket az előbbiekben említett Greene és McOmie könyv ismertet. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok őgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R' és-OR3 jelentése a fenti, egy H2NOR2 általános képletű vegyülettel vagy annak sójával reagáltatunk, ahol R2 jelentése a fenti, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületben a hidroxilcsoport védőcsoportját eltávolítjuk. a) eljárás) Az oximképzési reakciót vizes vagy nem-vizes közegben, általában -20 és +100 °C közötti, például -10 és +50 "C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A H2NOR2 képletű reagenst általában előnyös só formájában, például savaddíciós só formájában, mint például hidroklorid formában alkalmazni. Amennyiben sót alkalmazunk, a reakciót savmegkötőszer jelenlétében hajthatjuk végre. Oldószerként alkalmazhatunk vizet és vízzel elegyedő oldószereket, mint például alkoholokat (például metanolt vagy etanolt), amidokat (pl. N,N-dimetilformamid, N,N-dimetil-acetamid vagy hexametil-foszfor-amid), étereket (pl. ciklikus étereket, mint például tetrahidrofiiránt vagy dioxánt és aciklusos étereket, mint például dimetoxi-etánt vagy dietil-étert), maileket (pl. acetonitrilt), szulfonokat (pl. szulfolánt), szénhidrogéneket, mint például halogénezett szénhidrogéneket, pl. metilén-kloridot, és észtereket, mint például etil-acetátot, valamint ezek elegyét. Ha vizes körülmények között dolgozunk, akkor a reakciót előnyösen 2-6 pH-értéken hajtjuk végre, amelyet alkalmas savval vagy bázissal vagy puferrel állítunk be. Alkalmas savak például az ásványi savak, mint például sósav vagy kénsav és a karbonsavak, mint például ecetsav. Alkalmas bázisok például az alkálifém-karbonátok és -hidrogén-karbonátok, mint például nátrium-hidrogén-karbonát, -hidroxidok, mint például nátrium-hidroxid és az alkálifém-karboxilátok, mint például nátrium-acetát. Alkalmas puffer például a nátrium-acetát- ecetsavpuffer. A (II) általános képletű vegyületek ismertek a 2 176 182 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból, illetve az ott ismertetett vegyületekből ismert módszerekkel előállíthatok. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-5 szénatomos alkenilcsoport és -OR3 jelentése a fenti helyettesített hidroxilcsoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben-OR3 jelentése hidroxilcsoport, egy alkalmas reagenssel reagáltatunk. Acilezést ismert módszerekkel hajthatjuk végre, amint a továbbiakban ismertetjük. így például az acilezést végezhetjük úgy, hogy acilező reagensként egy R4COOH általános képletű savat vagy ennek reaktív származékát, például egy savhalogenidet (például savkloridot), savanhidridet vagy egy aktív észtert vagy egy R4OCOOHáltalános képletű karbonsav - ahol R4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport- reaktív származékát alkalmazzuk. Savhalogeniddel és savanhidriddel végzett acilezést kívánt esetben végrehajthatjuk savmegkötőszer jelenlétében, így például tercier-amin (pl. trietil-amin, dimetil-anilin vagy piridin), szervetlen bázis (pl. kalcium-karbonát vagy nátrium-hidrogén- karbonát) vagy oxiránok, mint például rövidszénláncú 1,2- alkilénoxidok (pl. etilén-oxid vagy propilén-oxid) jelenlétében, amelyek az acilezési reakció során felszabaduló hidrogén- halogenidet megkötik. A savakkal végzett acilezést előnyösen egy kondenzálószer, például karbodiimid, mint például N,N’diciklohexil-karbodiimid vagy N-etil-N’y-dimetil-amino-propil-karbodiimid; egy karbonilszármazék, mint például karbonil-dimidazol; vagy egy izoxazóliumsó, mint például N-etil-5-fenil-izoxazólium-perkorlát jelenlétében. A reakcióban alkalmazott reaktív észtert előnyösen helyben készítjük, például 1-hidroxi-benzotriazol al5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
