199847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, valamint inszekticid, akaricid vagy nematocid készítmények
1 HU 199847 B 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletú új makrolid vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 2 166 436 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás az S541 antibiotikum előállítását ismerteti, amely egy új Streptomyces faj fermentációs termékéből izolálható. Új, antibiotikus hatással rendelkező vegyületcsoportot találtunk, amely az S541 antibiotikum kémiai átalakításával állítható elő. A találmány tárgya tehát egyrészt az (I) általános képletú vegyületek előállítása, ahol a képletben R1 jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-5 szénatomos alkenilcsoport,-OR3 jelentése hidroxilcsoport vagy védett hidroxilcsoport, éspedig (1-4 szénatomos alkilj-karboniloxi-, (1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-oxi, (1-4 szénatomos alkoxi)- karbonil-oxi- vagy metoxicsoport, és az =NOR2 csoport konfigurációja E. Az (I) általános képletú vegyület részeként említett alkil- és alkenilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet. Ha az (I) általános képletben R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, akkor ez például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil- vagy tercierbutilcsoport lehet, előnyösen metilcsoport. Ha R2 jelentése 3-5 szénatomos alkenilcsoport, akkor ez például allilcsoport lehet. Az -OR3 általános képletú csoportban az 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport. Az 1^4 szénatomos alkoxicsoport lehet például metoxi- vagy etoxicsoport. Az (I) általános képletben R1 jelentése előnyösen izopropilcsoport. Az -OR3 általános képletú csoport előnyösen metoxi- karbonil-oxi- vagy különösen acetoxi-, metoxivagy hidroxilcsoport. Általában azok az (I) általános képletú vegyületek előnyösek, amelyekben -OH3 jelentése hidroxilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül fontosak azok az (I) általános képletú vegyületek, amelyekben R1 jelentése izopropilcsoport, R2 jelentése metilcsoport, és az -OR3 általános képletú csoport jelentése hidroxil-, acetoxi- vagy metoxi-karbonil-oxi-csoport. Ahogy már korábban említettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antibiotikumokként alkalmazhatók. A vegyületeket azonban más hatóanyagok előállításához intermedierként is alkalmazhatók. Ilyenkor az -OR3 általános képletú csoport védett hidroxilcsoportot képvisel. Fontos, hogy ez olyan csoport legyen, amelynek reaktivitása minimális, és nem visz be további reakcióhelyeket a molekulába, továbbá szelektív módon állítható helyre belőle a hidroxilcsoport. A védett hidroxilcsoportok jól ismertek, és például a „Protective Groups in Organic Synthesis” Theodora W. Greene (Wiley-Interscience, New York 1981); „Protective Groups in Organic Chemistry” J F W McOmie (Plenum Press, London, 1973) helyen vannak leírva. A találmány szerinti eljárással előállított, ilyen csoportokat tartalmazó vegyületek elsősorban intermedierekként alkalmazhatók. Más csoport, mint például acetoxicsoport, szintén szolgálhat védett hidroxilcsoportként, de a végső hatóanyagban is jelen lehet. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antibiotikus hatással, például antihelmintikus hatással rendelkeznek, például nematodák ellen, továbbá különösen antil- endoparazitikus és anti-ektoparazitikus hatással rendelkeznek. Az ektoparaziták és endoparaziták embereket és különböző állatokat fertőznek meg és különösen hátrányosak a gazdasági állatok például disznók, birka, szarvasmarha, kecske és szárnyasok (például csirkék és pulykák), lovak, nyulak, számyasvadak, kalitkában tartott madarak, valamint háziállatok, például kutyák, macskák, tengerimalacok, hörcsögök esetén. A tenyészállományok parazitás fertőzése, ami járványhoz, rosszultápláltsághoz és súlyveszteséghez vezet, nagy gazdasági károkat okoz szerte a világon. Az ilyen állatok és/vagy emberek fertőzését okozó endoparaziták nemzetségei például a következők: Ancylostoma, Ascaridia, Ascaris, Aspicularis, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Cyathostomes, Dictyocaulus, Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius, Gastrophilus, Haemonchus, Heterakis, Hyostrongylus, Loa, Metastrongylus, Necator, Nematodirus, Nematospiroides, Nippostrongylus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parafilaria, Parascaris, Probstmayrai, Strongylus, Strongyloides, Syphacia, Thelazia, Toxascaris, Toxocara, Trichonema, Trichostrongylus, Trichinella, Trichuris, Triodontophorus, Uncinaria és Wuchereria. Állatokat és/vagy embert fertőző ektoparaziták például az ízeltlábú ektoparaziták, mint például harapórovarok, húslégy, bolha, tetvek, atkák, szívórovarok, kullancs és más kétszámyú kártevők. Ilyen állatokat és/vagy embert fertőző ektoparazitanemek például a következők: Ambylomma, Anopheles, Boophilus, Chorioptes, Culexpipiens, Culliphore, Demodex, Damalinia, Dermatobia, Haematobia, Haematopinus, Haemophysalis, Hyaloma, Hypoderma, Ixodes, Linognathus, Lucilia, Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psorergates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes, Solenopotes, Stomoxys és Tabanus. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek mind in vitro, mind in vivo hatékonynak találtuk számos endoparazita és ektoparazita ellen. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antibiotikus hatása szemléltethető például a szabadon élő nematodák, például Caenorchabditis elegáns és Nematospiroides dubius elleni aktivitásukkal. A találmány szerinti eljárással előállított, (I) általános képletú fontos hatóanyagok azok, amelyekben R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése metilcsoport és -OR3 jelentése metoxicsoport. Másik fontos hatóanyag az, amelyben R1 jelentése etilcsoport, R2 jelentése metilcsoport és -OR3 jelentése hidroxilcsoport. Különösen fontos hatóanyag az, amelyben R1 jelentése izopropilcsoport, R2 jelentése metilcsoport és -OR3 jelentése hidroxilcsoport. Azok az (I) általános képletú vegyületek, amelyekben R1 jelentése izopropilcsoport, R2 jelentése metilcsoport és -OR3 jelentése hidroxilcsoport, számos endoparazita és ektoparazita ellen hatékony. Úgy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 •>
