199846. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az epipodofillotoxin és analógjai előállítására
1 HU 199846 B 2 izoxazol gyűrűjét felnyitva megkapjuk a (Xla) képletű nitrilt. A (Xla) képletű nitrilt (Xlb) képletű aminná redukáljuk, amit a (XII) általános képletű vegyületek előállításához szükséges, fent leírt eljárással diazotálunk. A (XII) általános képletű epipodofillotoxin és származékai fent leírt előállítási módjának további változata az az eljárás, ahol a (VI) képletű transz-ariltetralont epimerizáljuk, enolátján keresztül, (XVI) képletű cisz-ariltetralont nyerve, ahol R1, R2, R3, R4, R3 és R6 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal. A (XVI) általános képletű vegyületet szelektíven redukáljuk a (XVII) általános képletű vegyületté, ahol R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal. A (XVII) képletű vegyületet sav jelenlétében dehidratáljuk, eltávolítva a keletkező vizet. A keletkező (IX) képletű cisz-olefint - ahol R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal - (XX) általános képletű nitril-oxiddal reagáltatjuk, és pl egy így kapott (Xa) képletű izoxazolt (Xla) képletű nitrillé hasítunk, ezt (Xlb) képletű aminná redukáljuk, amit a (XII) képletű vegyületek előállításához szükséges, fentebb leírt eljárás szerint diazotálunk. A fent leírt módszer további változatában a (XQ) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) képletű transz-ariltetralont enolátján keresztül a fentiekhez hasonlóan (XVI) általános képletű - ahol R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal - cisz-ariltetralonná epimerizálunk, a (XVI) képletű vegyületet hidrolizáló körülmények között szelektíven redukáljuk, vagy hidrolizálást követően végezzük el a szelektív redukciót (XVIII) általános képletű vegyületet nyerve, ahol R1, R2, R4, R5 és R6 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal. A (XVIII) képletű sav és R3OH képletű alkohol jelenlétében dehidratáljuk (IX) képletű ciszolefrnné, ahol R1, R2, R3, R4, R5 és R” jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal. A (IX) képletű cisz-olefint (XX) általános képletű nitril-oxiddal reagáltatjuk, egy így keletkezett (Xa) képletű izoxazolt felnyitva (Xla) képletű nitrillé alakítjuk, ezt (Xlb) képletű aminná redukáljuk, majd a (XII) képletű vegyület előállításához szükséges, fent leírt eljárás szerint diazotáljuk. Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúak, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. A példákban a hőmérsékletet Celsius-fokokban adjuk meg. A nem korrigált olvadáspontokat Thomas-Hoover kapilláris készülékben határoztuk meg. Az 'H-NMR spektrumokat kloroformban vettük fel Bruker WM 360 készüléken. A kémiai eltolódásokat d egységekben, a csatolási állandókat Hertz-ben adjuk meg. Az NMR-spektrum adatainál az alábbi rövidítéseket használjuk; s - szinglet, d - düblet, t - triplet, q - kvartét, m - multiplet, bp - széles csúcs, dd - düblet dubletje. Az infravörös spektrumokat Beckman Model 4240 spektrofotométerrel állapítottuk meg és centiméter-reciprok- értékekben ábrázoljuk. A vékonyrétegkromatografálás (TLC) szilikagél készrétegeken (60F-254) végeztük, detektáláshoz UV fényt és/vagy jódgőzös előhívást alkalmazva. A „flash- kromatografálást” Woelm szilikagélen végeztük a feltüntetett oldószerekkel. Az oldószerek elpárlása valamennyi esetben csökkentett nyomáson történt. A Skellysolve B kifejezés alatt a petróleum 60-68 *C forráspontú frakcióját értjük, ami főleg n- hexánból áll. Az „éter” kifejezésen, ha másként nem utalunk rá, etil-étert értünk. 1. példa A (XlIIa) képletű etil-2-(3,4-metiléndioxi-benzoil)-3-(3,4,5- trimetoxi-fenil)-ciklopropán-karboxilát előállítása (15. ábra). Mágneses keverővei, csepegtető tölcsérrel, nitrogén be- és kivezetéssel ellátott háromnyakú egyliteres gömblombikba 8,2 g (0,17 mól 50%-os diszperzió) nátrium-hidridet mérünk. A diszperziót 2x100 ml petroléterrel mossuk és nitrogén alatt szárítjuk. 37,7 g (0,17 mól) trimetil-szulfoxónium-jódidot, majd 30 perc alatt egy fecskendőből 45 ml száraz dimetilszulfoxidot adunk cseppenként hozzá. A szuszpenziót szobahőmérsékleten kevertetjük 1,5 órán át, majd folytonos kevertetés közben 10 perc alatt 41,2 g (0,18 mól) (karbetoxi-metil)-dimetil-szulfonium- bromid 60 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatát adjuk a szuszpenzióhoz. A teljes fehér szuszpenziót szobahőmérsékleten kevertetjük további 1,5 órán keresztül. 55,9 g (0,16 mól) (XXIla) képletű 3,4,5-trimetoxi- 3’,4’-metiléndioxi-kalkon [S.Wattanasin és W.S. Murphy módszerével előállítva - Synthesis, 647 (1980)] 185 ml dimetil-szulfoxidban készült szuszpenzióját folyamatos áramban adagoljuk 5 percen át, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 17 órán át. A reakciókeveréket 700 ml hideg 0,1 n sósavhoz öntjük, és a keletkezett gumi szerű anyagot elválasztjuk a vizes oldatból. A vizes oldatot 2x500 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokhoz még 500 ml étert adunk, és ebben oldjuk a gumiszerű csapadékot. Az éteres oldatot 500 ml 5%-os NaHCCb vizes oldatával, majd vízzel mossuk, Na2S04-tal és MgSCMal szárítjuk és bepároljuk. 68,0 g halványsárga üveges anyag alakjában nyetjük a kívánt termék a-izomerjét. A terméket 1 H-NMR spektruma alapján azonosítjuk W.S. Murphy és S.Wattanosin [J.C.S.Perkin I, 271 (1982)] által leírt a-izomerrel összehasonlítva. Egy másik eljárásban a fentiek szerint alkalmazott trimetil- szulfoxűnium-jódidot elhagytuk a reackióból, ugyancsak nagy kitermeléssel nyerve a kívánt termék a-izomerjét. Ezek szerint 0,67 g (1,4 mmól, 50%-os diszperzió) nátrium-hidrid 10 ml száraz dimetil-szulfoxidban készült oldatához 2,98 g (1,2 mmól) (karbetoxi-metil)-dimetil-szulfónium-bromidot, majd további 19 ml dimetil-szulfoxidot adunk. 75 perc elteltével 3,42 g (1,0 mmól) (Xlla) képletű kaikon 21 ml tetrahidrofuránban és 4 ml dimetil- szulfoxidban készült oldatát adjuk lassan hozzá 35 perc alatt. A reakciókeveréket a fentiek szerint dolgozzuk fel, a kívánt termék a-izomerjét nyerve 96%-os kinyeréssel. 2. példa A (Vlb) képletű transz-etil-1,2,3,4-tetrahidro-6,7- -metiléndioxi- 4-oxo-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karboxilát előállítása (16. ábra). 0,8 g (1,8 mmól) (XlIIa) képletű ciklopropil-keton 40 ml metilén- kloridban készült oldatához hozzáadunk 0,24 ml (1,9 mmól) BF3.Et20-t, majd 0,36 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
