199846. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az epipodofillotoxin és analógjai előállítására
1 HU 199846 B 2 ml (3,8 mmól) ecetsavanhidridet. Az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 2,5 órán át, majd 50 ml 0,2 n nátrium-hidroxid-oldattal és 50 ml metilén-kloriddal higítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, MgS04-tal szárítjuk és bepároljuk 0,72 g 5 olajos terméket nyerve. Aktív szénnel kezelt abszolút alkoholos oldatából kristályosítva, 0,46 g kívánt terméket kapunk fehér kristályos anyag alakjában. Op.: 157-159 °C. Az 'H-NMR spektrum megegyezik W.S.Murphy és S.Wattanisin [J.C.S. Perkin I, 271 10 (1982)] adataival. 3. példa A (VIb) képletű transz-etil-1,2,3,4-tetrahidro-6,7- metilén-dioxi- 4-oxo-1 -(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin- 15 2-karboxilát előállítását a 2. példa szerint végezzük 50 mg (0,12 mmól) (XlIIa) képletű ciklopropil-ketonbűl kiidnulva, azzal a különbséggel, hogy a metilén-klorid helyett nitrometánt használunk és így 45 mg kívánt terméket kapunk. TLC (szilikagél; 20 éter/Skelly Solve B 3:2) Rf=0,26. Az 'H-NMR spektrum adatai azonosak a 2. példa termékének adataival. 4. példa A (VIb) képletű transz-etil-l,2,3,4-tetrahidro-6,7- 25 metiléndioxi- 4-oxo-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin- 2-karboxilát előállítására. a) A 2. példa eljárását ismételjük meg 50 mg (0,12 mmól) (XHIa) képletű ciklopropil-ketonból kiindulva, metilén-kloridban, azzal a különbséggel, hogy 30 a BF3.Et20 helyett SnCU-t használunk, és így 90%-os termeléssel jutunk a kívánt termékhez. ■ b) Az a) eljárás szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy metilén-klorid helyett nitro-metánt alkalmazunk, és így is 90%-os termeléssel kapjuk a 35 kívánt terméket. c) Az a) eljárás szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy metilén-klorid helyett benzolt használunk. TLC (szilikagél; éter/Skelly Solve B 3:2) Rp=0,26 40 mindhárom fenti esetben. Az 1 H-NMR spektrum azonos a 2. példa termékének spektrumával. 5 6 5. példa A (VIb) képletű transz-etil-l,2,3,4-tetrahidro-6,7- 45 metilén-dioxi- 4-oxo-1 -(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin- 2-karboxilát előállítását a 3. példában leírtak szerint végezzük 428 mg (1,0 mmól) (XHIa) képletű ciklopropil-keton és 204 mg (2,0 mmól) ecetsavanhidrid 5 ml nitro-metánban készült oldatából kiindulva, azzal 50 a különbséggel, hogy a BF3.Et20-ból 1 egyenértéksúly helyett 0,5 egyenértéksúly nyit, 71 mg-ot (0,5 mM) használunk. A kapott termék 'H-NMR spektruma megegyezik a 3. példa trmékének spektrumával. 55 6. példa A (VIb) képletű transz-etil-1,2,3,4-tetrahidro-6,7- metiléndioxi- 4-oxo-1 (3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin- 2-karboxilát előállításánál 428 mg (1, mMól) (XHIa) képletű ciklopropil-keton 5 ml nitro-metánban készült 60 oldatához katalitikus mennyiségű 10,2 mg (0,1 mmól) ecetsavanhidridet, majd 142 mg ( 1,0 mmól) BF3.Et20-t adunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük, és HPLC-vel követjük nyomon. Kb. 100 óra elteltével a reakciókeverékhez 10 ml 0,2 n NaOH ol- 65 datot adunk, és 5 ml metilén-kloriddal hígítjuk. A szerves fázist elválasztva, szárítva és csökkentett nyomáson bepárolva megkapjuk a kívánt terméket. A termék HNMR spektruma azonos a 2. példa termékének spektrumával, bár kevés szennyezést tartalmaz. 7. példa A (XÍVb) képletű transz-etil-l,2-dihidro-6,7-metiléndioxi-4- acetoxi-1 -(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin- 2-karboxilát előállításánál (17. ábra) 1,40 g (3,24 mmól) (XHIa) képletű ciklopropil-keton 50 ml metilén-kloridban készült oldatához hozzáadunk 0,61 ml (6,47 mmól) ecetsavanhidridet, majd 0,40 ml (3,25 mmól) BF3.Et20-t. 5 percen át kevertetjük az oldatot, majd 35 ml 0,5 n NaOH oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, MgS04-tal szárítjuk és sziruppá pároljuk (1,53 g). A vékonyrétegkromatogramon (etil- acetát/metilén-klorid, 5:95) két kőfolt jelenik meg Rf=0,47 és Rf=0,27 értékkel (a kiindulási anyag Rf értéke=0,36). Szilikagéloszlopkromatográfiás módszerrel, eluensként 3% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használva, a két vegyületet analitikailag tiszta állapotban kapjuk meg. A 0,52 g gyorsabban mogzó anyag (Rf=0,47) azonos a kívánt termékkel. Op.: 124-129 “C. Elemanalízis a C25H26O9 képlet alapján: számított: C: 63,82, H: 5,57 %; mért: C: 63,52, H: 5,74 %. 'H-NMR (CDCI3, delta): 1,18 (t, 3H, 7,2 Hz), 2,31 (s, 3H), 3,62 (t, 1H, 5,5 Hz), 3,81 (s, 9H), 4,10 (q, 2H), 4,49 (d, 1H, 5,5 Hz), 5,55 (d, 1H, 5,7 Hz), 5,92 (s, 2H), 6,52 (s, 3H), 6,68 (s, 1H). 8. példa A (XÍVb) képletű transz-etil-l,2-dihidro-6,7-metiléndioxi-4- acetoxi-1 -(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin- 2-karboxilát előállítását a 7. példában leírtak szerint végezzük, azzal a különbséggel, hogy a BF3.Et20 helyett ZnCl2-ot használunk, és 24 órás szobahőmérsékleten történő állás után a kívánt terméket >90 % termeléssel nyerjük ki. TLC (szilikagél; etil-acetát/metilén-klorid, 5:59) Rf=0,47. A termék 'H-NMR spektruma azonos a 7. példa termékének spektrumával. 9. példa A (XVIb) képletű cisz-etil-l,2,3,4-tetrahidro-6,7- metiléndioxi-4- oxo-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin- 2-karboxilát előállításánál (18. ábra) 10 ml tetrahidrofuránban elegyítünk 10,6 ml 1,7 M n-BuLi hexános oldatot (18 mmól), és -78 °C hőmérsékleten 2,52 ml (18,0 mműl) diizopropil-amint adunk hozzá lassan, nitrogéngáz alatt. 20 perces szobahőmérsékleten történő kevertetés után 1,93 g (4,51 mmól) (VIb) képletű transz-tetralon 40 ml tetrahidrofur^nban készült oldatát adjuk az oldathoz cseppenként, 30 perc alatt, -78 *C hőmérsékleten. A nyert narancssárga keveréket egy óra leforgása alatt lassan -40 ‘C hőmérsékletre emeljük, és továbbkevertetjük 30 percen át 3,5 ml cc. HCl-t adunk 3,5 ml tetrahidrofuránban egy adagban a reakciókeverékhez, halványsárga oldatot nyerve. Miután a reakciókeverék szobahőmérsékletűre melegedett, 50 ml vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat MgS04-tal szárítjuk, bepároljuk, 2,1 g terméket nyerve, amit 95 %-os etanolban kristályosítunk. 9
