199846. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az epipodofillotoxin és analógjai előállítására
1 HU 199846 B 2 a reakció lefolyására 24 óránál hosszabb időt szánunk. Az is érthetó, hogy ha az 1-2 egyenértéksúlynyi savanhidridnél kevesebb mennyiséget használunk, a reakció teljessé válásához szükséges idd hosszabb lesz. A találmány szerint a (XII) általános képletű - ahol R1 és R2 együttesen egy metilén-dioxi-csoportot képez; R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkoxicsoport; és R5 kis szénatomszámú alkilcsoport - vegyületeket az alábbi reakciólépéseken keresztül állítjuk eló: A (IX) általános képletű cisz-olefin - ahol R3 jelentése hidrogénatom, R1, R2, R4, R5 és R6 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal - és a (XX) általános képletű nitril-oxid - ahol R7 jelentése lehasadó csoport, előnyösen halogénatom közömbös oldószerben történő reagáltatásával nvert (X) általános képletű vegyület - ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R'jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal - izoxazolgyűrűjét katalitikus hidrogénezéssel felnyitjuk, a (X3c) általános képletű vegyülethez - ahol R*. R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal - jutva; a (XIc) általános képletű nitrilt szelektíven redukáljuk a (Xld) általános képletű vegyületté - ahol R1, R2, R , R , R5 és R6 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal, és végül a (Xld) általános képletű vegyület aminocsoporját diazotáljuk, s a közben végbement ciklizációval hozzájutunk a (Xip általános képletű vegyülethez, ahol R*, R2, R4, R3, és R6 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal. A találmány előnyös kivitelezési módja az az eljárás, ahol (la) általános képletű - ahol R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport - epipodofillotoxinszármazékokat állítunk elő a következő reakciólépéseken keresztül: a (IXa) általános képletű cisz-olefin - ahol R3 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport - és a (XX) általános képletű nitril-oxid - ahol R7 jelentése lehasadó csoport, előnyösen halogénatom közömbös oldószerben történő reagáltatásával kapott (Xa) általános képletű vegyület - ahol R3, R5 és R7 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal - izoxazolgyűrűjét katalitikus hidrogénezéssel felnyitjuk, a (5űa) általános képletű vegyülethez - ahol R* és R5 jelentése azonos a fentebbi meghatározással - jutva: a (Xla) általános képletű vegyület szelektíven redukáljuk a (Xlb) általános képletű vegyületté - ahol R3 és R5 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal -, és végül a (Xlb) általános képletű vegyület aminocsoportját diazotáljuk, miközben végbemegy a, ciklizálódás, s hozzájutunk az (la) általános képletű epipodofillotoxin-származékokhoz, ahol R5 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal. A kiindulási anyagként alkalmazott (IX) általános képletű cisz- olefin előállítására, ahol R1 és R2 közösen egy metilén-dioxi-csoportot képez, R3 jelentése hidrogénatom, R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül kis szénatomszámú alkoxicsoport és R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, az eljárás az alábbi reakciólépésekből áll: sav jelenlétében dehidratáljuk a (VII) általános képletű alkoholt - ahol R3 jelentése karboxilcsoportot védő csoport, R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R1, R2, R4 és R6 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal -a (VIO) általános képletű transz-olefint közömbös szerves oldószerben, erős bázis jelenlétében, alacsony hőmérsékleten epimerizáljuk, és sav hozzáadása után a (IX) általános képletű cisz-olefint nyerjük, ahol R1, R2, R4, R5 és R6 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal; R3 jelentése karboxilcsoportot védő csoport és szelektíven eltávolítjuk a védőcsoportot a (IX) általános képletű vegyületről. A találmány előnyös kivitelezési módja az az eljárás, ahol a sztereospecifikus eljárás során (Xa) általános képletű - ahol R3 jelentése hidrogénatom R5 jelentése kis szénatomszámú alkil csoport, R7 jelentése lehasadó csoport, előnyösen halogénatom - izoxazol-vegyületet állítunk elő oly módon, hogy a (IXa) általános képletű cisz-olefint - ahol R3 és R5 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal - a (XX) általános képletű nitril-oxiddal - ahol R7 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal - reagáltatjuk közömbös vizes vagy szerves oldszerben vagy ezek elegyében -20 *C és az oldószer refluxálódási hőfoka közötti hőmérsékletem a (Xb) általános képletű vegyülethez jutva, ahol R3 és R7 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal. Egy előnyös kivitelezési mód az az eljárás, amikor az alábbi reakciólépéseken keresztül (la) általános képletű epipodofillotoxin-származéka - ahol R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport - állítunk elő: A (Xb) általános képletű - ahol R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R7 jelentése klórvagy brómatom - vegyület izoxazolgyűrűjét felnyitjuk, megkapva a (Xle) általános képletű nitrilt, aholt R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport; a (Xle) képletű nitrilt szelektíven redukáljuk, a (Xlf) általános képletű vegyülethez jutva, ahol R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és a (Xlf) képletű vegyületet, aminocsoportjának diazotálásával, s közben végbemenő laktonképzéssel ciklizáljuk, az (la) képletű epiodofillotoxin-származékát- ahol R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport- nyerve. A (XD) általános képletű vegyületek fentebb leírt előállításának egyik változatában a (VI) képletű transz-ariltetralont hidrolizáló körülmények között szelektíven redukáljuk, egy másik változatban a (VI) képletű transz-ariltetralon észtercsoportját lehidrolizálva, a megfelelő savat redukáljuk szeketíven, a (Vüa) általános képletű vegyületet nyerve. A (Vila) általános képletű vegyületet dehidratáló körülmények között (XV) általános képletű - ahol R1, R2, R4, R5 és R6 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal- transz-laktonná alakítjuk. A (XV) képletű vegyületet sav és R3OH alkohol jelenlétében dehidratálva, a (Vm) általános képletű - ahol R3 jelentése karboxilcsoportot védő csoport - transz- olefinhez jutunk. Ezután a (VIE) képletű transz-olefint enolátján keresztül epimerizáljuk, előállítva a (IX) általános képletű cisz-olefint, amit (XX) általános képletű nitriloxiddal reagáltatunk. Egy így keletkező (Xa) képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
