199846. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az epipodofillotoxin és analógjai előállítására
1 HU 199846 B 2 3,8 Hz), 5,97 (dd, 2H), 6,03 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,85 (s, 1H). IR (KBr) Vmaxicm-1): 3560, 2245, 1725, 1590, 1235, 1128. 28. példa A (Xlh) képletű dl-[l<x,2ct,3ß,4ß]-etil-l,2,3,4-tetrahidro-3-ciano- 4-hidroxi-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)naftalin-2-karboxilát előállításához (36. ábra) eljárhatunk úgy is, hogy 64 mg (0,12 mmól) (Xa) képlett! észtert 5 ml száraz benzolban oldunk, nitrogéngáz alatt 0,12 ml (0,45 mmól) tributil-ón-hidridet és 2 mg 2,2’-azo-bisz-izobutiro-nitrilt adunk az oldathoz. A reakciókeveréket 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, és szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, és a bepárlási maradékot szilikagéloszlopon tisztítjuk, eluensként 5 % és 15 % etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepárlojuk, kinyerve a kívánt vegyületet, melynek 'H-NMR spektruma azonos a 27. példa termékének spektrumával. 29. példa A (Xlh) képletű dl-[ la,2a,3ß,4ß]-etil-1,2,3,4-tetrahidro-3-ciano- 4-hidroxi-1 -(3,4,5-trimetoxi-fenil)naftalin-2-kaiboxilát előállításához (36. ábra) úgy is eljárhatunk, hogy 106 mg (0,2 mmól) (Xa) képletű észtert 10 ml 90 %-os vizes metanolban szuszpendálunk, mely 0,08 ml tömény sósavat és 10 mg 10 %-os Pd/C katalizátort (55 súlyszázalék vízben) tartalmaz. 1 atm. nyomású hidrogéngázban hidrogénezünk 24 órán keresztül, és 15 napon keresztül hagyjuk állni. A katalizátort kovaföldön keresztül kiszűrjük, a szürlet kémhatását telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH=7 értékre állítjuk be, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéloszlopon tisztítjuk, eluensként 20 % etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot alkalmazva. 40 mg kívánt vegyületet kapunk, mely azonos a 27. példa termékével. 30. példa A (Xlg) képletű dl-[la,2a,3ß,4ß]-l,2,3,4-tetrahidro-3-ciano-4- hidroxi- l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karbonsav előállításához (34. ábra) eljárhatunk úgy is, hogy 92 mg (0,2 mmól) (Xc) képletű klórizoxazolin-savat 36 ml metanol, 10 ml metilén-klorid és 4 ml víz elegyében oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 30 mg nikkel-boridot, és Parr készülékben hidrogénezzük 16 órán át 3 bar kezdeti nyomáson. A katalizátort kovaföld rétegen kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így 90 mg kívánt vegyülethez jutunk, ami azonos a 25. példa termékével. 31 31. példa A (Xli) képletű dl-[la,2a,3ß,4ß]-l,2,3,4-tetrahidro-3-aminometil-4- hidroxi-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)naftalin-2-karbonsav előállításához (40. ábra) 0,50 g (1,2 mmól) (Xlg) képletű hidroxi-nitrilt oldunk 15 ml száraz tetrahidrofuránban, és nitrogéngáz alatt, 0 °C hőmérsékleten ezt az oldatot hozzáadjuk 0,16 g (4,2 mmól) lítium-aluminium-hidrid 20 ml tetrahidrofuránban készült kevertetett szuszpenziójához. 16 órás, szobahőmérsékleten történő kevertetés után a feleslegben maradt lítium-aluminium-hidridet 0,16 ml víz, 0,16 ml 15 %-os nátrium- hidroxidoldat, majd ismét 0,48 ml víz hozzáadásával elbontjuk, a csapadékot kiszűrjük, és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpároljuk. A vizes oldat kémhatását pH=6 értékre állítjuk be 0,1 n sósavval, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnéziumszulfáttal szárítjuk, és bepárolva, 0,12 g (24 %-os termelés) kívánt vegyületet kapunk. Ennek egy részét metanol/metilén-klorid 1:4 arányú elegyében oldjuk és szilárdfázisú extrakcióra szolgáló szilícium-oxidos kész- oszlopra visszük. Az oszlopot 4 ml metanollal mossuk, és az aminosavat 2 ml 10 % ecetsavat tartalmazó metanollal eluáljuk. Az oldószert elpároljuk, és a szilárd bepárlási maradékot erős vákuumban szárítjuk 78 “C hőmérsékleten. A kívánt vegyületet ecetsavas sóját kapjuk meg. Elemanalízis a C22H25NO8.CH3COOH.H2O képlet alapján: számított: C: 56,57, H: 6,13, N: 2,75 %; mért: C: 56,85, H: 6,28, N: 2,68 %. 'H-NMR (CDCI3, delta): 6,84 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,88 (d, 2H), 4,86 (bp, 1H), 4,10 (bp, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,73 (s, 6H), 3,26 (bp, 2H), 3,13 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,30 (m, 1H). 32. példa Az (I) képletű dl-epipodofillotoxin előállításához (41. ábra) 200 mg (0,43 mmól) (Xc) képletű klórizoxazolinsavat metanol/víz/metilén-klorid 7:1:3 arányú elegyében oldunk, az oldathoz 60 mg (0,86 mmól) nikkelt boridot adunk, és a szuszpenziót 3 bar kezdeti hidrogéngáznyomáson Parr készülékben hidrogénezzük 18 órán keresztül. Ezután 200 mg (0,88 mmól) platina-oxidot adunk hozzá, és továbbhidrogénezzük 3 bar nyomáson 2 órán át. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint (futtató: 5 % metanolt tartalmazó metilén-klorid) a kiindulási anyag (Rp=0,48) eltűnik, és egy erősen poláris anyag (Rf=0,07 jelenik meg. A katalizátort kovaföldrétegen kiszűrjük, és a szürletet szirupos maradékig pároljuk, a szirupot 7 ml 50 %-os ecetsavban oldjuk, és a nyert oldathoz 200 mg (2,9 mmól) nátrium-nitritet adunk 8 ml vízben oldva. Miután az oldatot szobahőmérsékleten kevertettük 4 órán át, óvatosan 20 ml nátrium- hidrogén-karbonát telített vizes oldatot adunk hozzá, és a reakciókeveréket 5x30 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, 84 mg kívánt vegyületet nyerve halványsárga szilárd anyag alakjában, ami a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint egynemű. 'H-NMR (CDCI3, delta): 2,86 (m, 1H), 3,29 (dd, 1H, 5,1 Hz, 14,1 Hz), 3,75 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 4,38 (m, 2H), 4,63 (d, 1H, 5,1 Hz), 4,88 (t, 1H, 3,4 Hz), 6.00 (d, 2H), 6,29 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,89 (s, 1H). A fenti spektrális adatok megegyeznek a J.Med.Chem., 22, 215 (1979) cikkben ismertetett epipodofillotoxin adataival. 33. példa A dl-epipodofillotoxi előállításához (42. ábra) úgy is eljárhatunk, hogy 0,25 g (0,59 mmól) (Xlg) képletű 14
