199846. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az epipodofillotoxin és analógjai előállítására
1 HU 199846 B 2 95 %-os etanolból történő átkristályosítás után nyert analitikai minta op.-ja: 212-214 ’C (bomlik). Elemanalízis a C24H24NOsBr képlet alapján: számított: C: 53,95, H: 4,53, N: 2,62 %; mért: C: 53,95, H:4,48, N: 2,58 %. ‘H-NMR (CDCI3, delta): 1,04 (t, 3H, 7,2 Hz), 3,12 (t, 1H, 8,1 Hz), 3,80 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 4,08-3,92 (m, 3H), 4,17 (d, 1H, 8,1 Hz), 5,62 (d, IH, 10,1 Hz), 5,97 (s, 2H), 6,31 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 6,95 (s, 1H). IR (KBr) vmaxícm*1): 1735, 1585, 1498, 1480, 1245, 1120. 23. példa A (Xc) képlett! dl-[3aß,4a,5a,10bß]-3a,4,5,10b-tetrahidro-3-klór- 5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1,3-dioxolo-(6.7) naft[2,l-d]-izoxazol- 4-karbonsav előállításánál (32. ábra) 0,41 g (0,61 mmól) (Xb) képlett! 12 ml nitro-metánban készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 3,5 ml 1 n sósavas nitro-metánt. Az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 3 órán át, majd jeges fürdőben 30 percen keresztül. A hideg oldatból szűréssel összegyűjtjük a 175 mg kristályos anyagként nyert kívánt vegyületet. Op.: 238,5 ‘C. Elemanalízis a C22H20NO8CI képlet alapján: számított: C: 57,21, H: 4,36, N: 3,03 %; mért: C: 57,13, H: 4,39, N: 3,18 %. ‘H-NMR (CDCI3, delta): 3,24 (dd, 1H, 4,9 Hz, II, 0 Hz), 3,74 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 3,86 (t, 1H, 10,7 Hz), 4,42 (d, 1H, 4,7 Hz), 5,76 (d, 1H, 9,8 Hz), 5,98 (s, 2H), 6,12 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,02 (s, 1H). IR (KBr) vmaxícrn'1): 2800-3100, 1715, 1520, 1485, 1230, 1125, 1035. 24. példa A (Xd) képletű dl-[3aß,4a,5a,10bß]-3a,4,5,10b-tetrahidro-3-bróm- 5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1,3-dioxolo-(6.7) -naft-[2,l-d]izoxazol- 4-karbonsav előállításánál (33. ábra) a 134 mg (0,2 mmól) (Xb) képletű észter 1,3 ml trifluor-ecetsavban készült hideg (0 ’C) oldatát hagyjuk szobahőmérsékletűre melegedni. Két órás kevertetés után 35 *C hőmérsékleten és csökkentett nyomáson eltávolítjuk a triflurecetsavat. A bepárlási maradékhoz vizet adunk, és kiszűrjük a nyert terméket Ennek egy részét szilikagéloszlopon tisztítjuk. 10 % metanolt tartalmazó metilén- kloridot használva eluensként. így 42 mg kívánt vegyületet kapunk kristályos anyag alakjában. Op.: 225-229 "C. 25 * * * * * 25. példa A (Xlg) képletű dl-[ la,2a,3ß,4ß]-l ,2,3,4-tetrahidro-3-ciano-4- hidroxi- l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karbonsav előállításához (34. ábra) 2,00 g (0,43 mmól) (Xc) képletű klór- izoxazolint szuszpendálunk 100 ml metanolban. A szuszpenzióhoz kb. 0,5 cm3 Raney-nikkelt adunk, és Pan- készülékben rázatjuk 3 bar nyomású hidrogéngázban 4 órán át 50 mg platinaoxidot adunk a reakciókeverékhez, és a rázatást továbbfolytatjuk hidrogéngázban 2,5 órán át. A katalizátort kovaföldrétegen kiszűrjük, és a szűrletet bepárolva 2 g szilárd anyagot nyerünk. A bepárlási maradék vékonyrétegkromatogramján (futtató: 20 % metanolt tartalmazó metilén-klorid) a kiindulási anyag mellett (Rf=0,53) két további komponens foltja jelenik meg Rf=0,30 (főfolt) és Rf=0,09 (mellékfolt) magasságban. Az Rf=0,30 értékkel elmozduló főterméket szilikagéloszlopra visszük, és metanol/metilén-klorid, 1:5 arányú elegyével eluálunk. 0,9 g fehér szilárd anyagot nyerünk, amit metanolból átkristályosítva megkapjuk a kívánt vegyületet analitikai mintáját. Op.: 245-246,5 *C (bomlik). Elemanalízis a C22H21NO8 képlet alapján: számított: C: 61,82, H: 4,95, N: 3,28 %; mért: C: 61,67, H: 4,94, N: 3,27 %. 1 H-NMR (CDCI3, delta): 3,35 (dd, 1H, 3,4 Hz, 12,4 Hz), 3,71 (dd, 1H, 12,5 Hz, 5,8 Hz), 3,74 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 4,55 (d, 1H, 5,7 Hz), 4,98 (d, 1H, 3,2 Hz), 5,94 (m, 2H), 6,11 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,86 (s, 1H). IR (KBr) Vmaxícnr1): 3490, 2920, 2240, 1750, 1590, 1500, 1485, 1240, 1130, 1035. 26. példa A dl-[ 1 a,2a,3ß,4ß]-1,2,3,4-tetrahidro-3-ciano-4- hidroxi-l-(3,4,5- trimetoxi-fenil)-naftalin-2-karbonsav előállításánál (34. ábra) eljárhatunk úgy is, hogy kb. 1,0 cm3 Raney-nikkelt adunk 1,40 g (3,23 mmól) (Xc) képletű klór-izoxazolin-sav 200 ml metanolban készült szuszpenziójához, és a szuszpenziót Parr készülékben rázatjuk 2 órán át hidrogéngázban, melynek kezdeti nyomása 3,5 bar. A katalizátort kovaföldön kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk. A vizes oldatot 6n sósavval megsavanyítjuk, és 10 % metanolt tartalmazó metilén- kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk, és bepárolva 0,8 g (60 %-os termelés) amorf szilárd anyag alakjában megkapjuk a kívánt vegyületet Az 1 H-NMR spektrum azonos a 25. példa termékének spektrumával. 27. példa A (Xlh) képletű dl-[la,2a,3ß,4ß]-etil-l,2,3,4-tetrahidro-3-ciano- 4-hidroxi-1 -(3,4,5-trimetoxi-fenil)naftalin-2-karboxilát előállításához (36. ábra) 0,106 g (0,2 mmól) (Xa) képletű észtert szuszpendálunk 20 ml etil-acetáttal telített víz és 5 ml metanol elegyében. Hozzáadunk 36 mg (0,6 mmól) bórsavat majd kb. 0,1 cm3 Raney-nikkelt A szuszpenziót Parr készülékben hidrogénezzük 3 bar nyomáson 6 órán át A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint (futtató: 5% etil- acetát metilén-kloridban) a kiindulási (Xa) képletű észter mellett (Rf=0,61) egy új komponens is megjelent Rf=0,15 magasságban. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet szilárd maradékig pároljuk. Szilikagéloszlopon kromatografáljuk a terméket, eluensként 5 % és 10 % etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használva. 54 mg szilárd amord anyag alakjában jutunk a kívánt vegyülethez (Rf), amit 95 %-os etanolban átkristályosítunk. Op.: 215-216 "C. Elemanalízis a C24H25NO8 képlet alapján: számított: C: 63,29, H: 5,53, N: 3,08 %; mért: C: 63,16, H: 5,59, N: 3,02 %. 1 H-NMR (CDCI3, delta): 1,17 (t, 3H, 7,3 Hz), 2,62 (d, 1H, 4,4 Hz), 3,44 (dd, 1H, 3,3 Hz, 12,4 Hz), 3,74 (m, 1H), 3,74 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 4,06 (q, 2H, 7,1 Hz), 4,53 (d, 1H, 5,9 Hz), 5,07 (t, 1H, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
