199846. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az epipodofillotoxin és analógjai előállítására
1 HU 199846 B 2 zium-szulfáttal szántjuk, és halványsárga olajos maradékig pároljuk. Ezt az olajat preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel továbbtiszítjuk, eluensként 5 % metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. Az Rf=0,53 értékkel elmozduló anyagot összegyűjtjük, szűrjük, és bepárolva olaj alakjában megkapjuk a kívánt vegyületet (TLC: szilikagélen, metilén-klorid/metanol 95:5 futtatórendszerben az Rf=0,53). 'H-NMR (CDCI3): 2,33 (d, 1H, 11,5 Hz), 2,82 (m, 1H), 3,03 (t, 1H, 4,9 Hz), 3,79 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 4,36 (d, 1H, 4,5 Hz), 5,24 (d, 1H, 5,2 Hz), 5,94 (bd, 2H), 6,30 (s, 2H), 6,30 (s, 2H) 6,48 (s, 1H), 6,75 (s, 1H). 20. példa A (Xa) képletű dl-[3aß,4a,5oc,10bß]-etil- 3a,4,5,10b-tetrahidro-3- bróm-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1,3-dioxolo(6,7)-naft-[2,1 - d]izoxazol-4-karboxilát előállításához (29. ábra) először dibróm- formaldoximot kell készítenünk. A) A dibróm-formaldoxim előállításánál 12 g (112 mmól) glioxilsav-oxim-hidrát 60 ml vízben készült oldatához jeges vízfürdő hőmérsékletén (0-4 °C) keverés mellett hozzáadunk 130 ml metilén-kloridot és 18,83 g (224 mmól) nátrium-hidrogén- karbonátot. A kétfázisú keverékhez 35,84 g (488 mmól) brómot adunk 50 ml metilén-kloridban, és 0 °C hőmérsékleten 7 órán át, majd szobahőmérsékleten 13 órán keresztül kevertetjük. A brómfelesleget szilárd nátrium-tioszulfát óvatos adagolásával elreagáltatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 2x100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, 11,4 g (50,13 %-os termelés) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában. Ennek egy részét Skelly Solve B-ben átkristályosítva, analitikai mintát kapunk. Op.: 68-68 °C. IR (KBr): 3000-3600, 1580, 980 cm'1 Elemanalízis a CHNOBre képlet alapján: számított: C: 5,91, H: 0,49, N: 6,90 %; mért: C: 5,40, H: 0,20, N: 6,95 %. b) 0,10 g (0,24 mmól) (IXb) képletű cisz-olefin acetonban készült oldatához hozzáadunk 146 mg (0,72 mmól) dibróm-formaldoximot (az előző lépés termékét), majd 145 mg (1,45 mmól) kálium-hidrogén- karbonátot. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt 56 °C hőmérsékleten tartjuk 3 órán át. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint (éter/Skelly Solve B, 1:1) csaknem valamennyi kiindulási anyag (RM),30) elfogyott és megjelenik a termék foltja Rt-0,19 értékkel. Az oldatot lehűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, és metilén-kloriddal mossuk. A szürletet bepárolva sárga olajos szilárd anyagot kapunk. A szilikagél- oszlopon történő tisztítás után (eluens: 4 % etil-acetátot tartalmazó metilén-klorid) 72 mg tiszta terméket nyerünk. Etanolból átkristályosítva, kristályos anyagként megkapjuk a kívánt (Xa) képletű vegyületet. Op.: 212-214 °C (bomlik). Elemanalízis a C24H24NOsBr képlet alapján: számított: C: 53,95, H: 4,53, N: 2,62 %; mért: C: 53,64, H: 4,52, N: 2,91 %. 'H-NMR (CDCI3, delta): 1,19 (t, 3H, 7,2 Hz), 3,14 (dd, 1H, 4,9 Hz), 10,7 (Hz), 3,76 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 3,93 (t, 1H, 10,3 Hz), 4,10 (q, 2H), 4,37 (d, 1H, 4,9 Hz), 5,71 (d, 1H, 9,7 Hz), 5,98 (s, 2H), 6,08 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,02 (s, 1H). IR (KBr) Vmax(cnr'): 1732, 1590, 1495, 1482, 1235, 1120. 21. példa A (Xb) képletű dl-[3aß,4a,5ot,10bß]-benzhidril- 3a,4,5,10b- tetrahidro-3-bróm-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-l,3-dioxolo-(6,7)- naft [2,1-d] izoxazol-4-karboxilát előállításához (30. ábra) 0,85 g (1,54 mmól) (IXc) képletű cisz-olefint oldunk 40 ml etil- acetátban, és az oldathoz hozzáadunk 0,94 g (4,63 mmól) dibróm- formaldoximot, majd 0,47 g (4,69 mmól) kálium-hidrogén- karbonátot. A szuszpenziót 3 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alatt A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint (futtató: Skelly Solve B/éter, 1:1) a reakció körülbelül 60 %-ig teljes. Következésképpen további 0,47 g dibróm- formaldoximot és 0,24 g kálium-hidrogén-karbonátot adunk a reakciókeverékhez, és továbbforraljuk 2,5 órán át. Az oldatot lehűtve bepároljuk, az olajos maradékot metilén-klorid és víz között megoszlatjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal továbbextraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat magnézium- szulfáttal szárítjuk, és olajos maradékig pároljuk. Az olajat szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluensként 1-3 % etil- acetátot tartalmazó metilén-kloridot használva. 0,61 g kívánt vegyületet kapunk (Rf=0,25), melyből etanolos eldörzsölés után analitikai mintához jutunk. Op.: 164,5-168 °C. Elemanalízis a C35H3oN08Br képlet alapján: számított: C: 62,50, H: 4,50, N: 2,08, Br: 11,88 %; mért: C: 62,12, H: 4,45, N: 2,08, Br: 10,75 %. 'H-NMR (CDCI3, delta): 3,30 (dd, 1H, 4,7 Hz, 9,4 Hz), 3,44 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 3,96 (t, 1H, 9,7 Hz), 4,34 (d, 1H, 4,7 Hz), 5,69 (d, 1H, 10,1 Hz), 5,95 (s, 2H), 5,98 (d, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,39-7,12 (m, 10H). IR (KBr) Vmax(cm-'): 1750, 1590, 1502, 1483, 1240, 1130. 22. példa A (XXIb) képletű dl-[3aa,4ß,5a,10ba]-etil-3a- 4,5,10b-tetrahidro-3- bróm-5-(3,4,5-trimetoxi-fenil)l,3-dioxolo-(6,7)naft-[2,l- d]izoxazol-4-karboxilát előállításához (31. ábra) 100 mg (0,24 mmól) (Vfflb) képletű transz-olefint oldunk 5 ml etil-acetátban, és az oldathoz 148 mg (0,73 mmól) dibróm-formaldoximot, 145 mg (1,45 mmól) kálium-hidrogén-karbonátot és 2 csepp vizet adunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 18 órán át. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (futtató: 5 % etilacetát metilén-kloridban) arra vall, hogy a kiindulási anyag (Rf=0,71) elfogyott, és két új folt jelenik meg Rp=0,57 és 0,90 magasságban. A reakciókeveréket leszűrjük, és a kiszűrt szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk. A szürletet magnézium-szulfáttal szárítjuk, és szilárd maradékig pároljuk. A szilikagéloszlopon való kromatografálás után, melyhez eluensként metilén-kloridot és 10 % etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk, a kívánt vegyületet (Rp=0,57) 80 mg amorf szilárd anyagként kapjuk meg. Op.: 208-209 ’C (bomlik). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
